不同細(xì)胞來源的外泌體治療眼部疾病研究進(jìn)展

陳佳琳　王康　于金璐　王于佳　王強(qiáng)

【摘要】 外泌體（exosome）是一種由miRNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等多種生物活性物質(zhì)組成的特殊類型的細(xì)胞外囊泡，具有免疫原性較低和儲存時保持生化活性的優(yōu)點(diǎn)，可通過產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)對多種眼部疾病發(fā)揮治療作用。目前，外泌體治療眼部疾病的作用機(jī)制已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。本文對不同細(xì)胞來源的外泌體在眼部疾病治療中的研究進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為更好地防治眼部疾病提供理論參考。

【關(guān)鍵詞】 外泌體 眼部疾病 視網(wǎng)膜保護(hù)

Research Progress of Exosomes from Different Cell Sources for Ocular Diseases/CHEN Jialin， WANG Kang， YU Jinlu， WANG Yujia， WANG Qiang. //Medical Innovation of China， 2022， 19（14）： -188

[Abstract] Exosome is a special type of extracellular vesicle composed of miRNA， protein， lipid and other bioactive substances， it has the advantages of low immunogenicity and maintaining biochemical activity during storage. It can play a therapeutic role in a variety of eye diseases by producing a variety of biological effects. At present， the mechanism of exocrine body in the treatment of eye diseases has become a research hotspot. This artical summarizes the research of exosome from different cell sources in the treatment of eye diseases， in order to provide theoretical reference for better prevention and treatment of eye diseases.

[Key words] Exosome Ocular diseases Retinal protection

First-author’s address： Yantai Affiliated Hospital of Binzhou Medical University， Yantai 264000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.14.045

外泌體（exosome，Exo）是一種特殊類型的細(xì)胞外囊泡，可來源于間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等，在透射電鏡和冷凍電子顯微鏡下分別表現(xiàn)為特征性杯狀或圓形分隔囊泡，直徑40～100 nm，蔗糖梯度密度為1.10～1.18 g/mL，可通過CD63、CD81及CD9對外泌體進(jìn)行特異性標(biāo)記[1-2]。外泌體具有miRNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等多種生物活性物質(zhì)，通過這些活性物質(zhì)，不同來源外泌體可以特異性地與靶細(xì)胞結(jié)合，從而發(fā)揮不同的生物學(xué)功能[3]。通過與細(xì)胞間的交流，外泌體能夠促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖，減輕氧化應(yīng)激，將攜帶的特定生物活性物質(zhì)轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞或損傷部位來誘導(dǎo)心臟血管生成和促進(jìn)損傷后的修復(fù)，參與軟骨損傷的修復(fù)和再生，而且在肝臟修復(fù)和再生中也起著關(guān)鍵作用[4-7]。有研究證明，外泌體不僅可來自體內(nèi)干細(xì)胞，也可從特定的眼球細(xì)胞中獲取，并且其作為傳遞受體，通過玻璃體腔或結(jié)膜下注射，可透過血視網(wǎng)膜屏障[8]，外泌體修復(fù)和再生的能力已經(jīng)在眼部疾病模型中得到了驗(yàn)證[9]。因此，本文就不同細(xì)胞來源的外泌體在角膜病、自身免疫性葡萄膜炎、青光眼及視網(wǎng)膜疾病中的潛在治療作用進(jìn)行討論。

1 角膜病

角膜病是導(dǎo)致失明的主要眼病之一，其可使透明角膜出現(xiàn)蒼白和混濁，從而導(dǎo)致視物模糊、視力下降，甚至失明。角膜創(chuàng)傷的常規(guī)治療主要包括潤滑、抗生素和角膜塑形鏡等支持性措施，對頑固性病例則以羊膜和眼瞼縫合為主要手段[10]。外泌體可以為眼表損傷治療提供新途徑。

一項(xiàng)研究表明人角膜間充質(zhì)干細(xì)胞分離的外泌體可被角膜上皮細(xì)胞吸收，促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞遷移和增殖，抑制角膜新生血管，并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向抗血管生成和抗炎免疫表型轉(zhuǎn)變，加速小鼠角膜上皮損傷愈合[10]。然而，在角膜上皮損傷愈合時，上皮細(xì)胞來源的外泌體會促進(jìn)角膜成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，導(dǎo)致角膜瘢痕形成[11]。因此，探索不同來源的外泌體的作用可能會為修復(fù)角膜上皮損傷并減少瘢痕形成提供新的治療方法。角膜內(nèi)皮層位于角膜最內(nèi)層，由無法再生的內(nèi)皮細(xì)胞組成，當(dāng)角膜內(nèi)皮嚴(yán)重受損時，會出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞失代償，形成角膜水腫，影響內(nèi)皮細(xì)胞的透明性[12]，但目前關(guān)于外泌體對角膜內(nèi)皮的治療仍有待研究。

2 自身免疫性葡萄膜炎（autoimmune uveitis，AU）

葡萄膜炎是累及葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管及玻璃體的一組炎癥性眼病。其中，非感染性葡萄膜炎是T細(xì)胞尤其是Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性炎癥反應(yīng)[13]。目前的臨床治療主要是使用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑，這些藥物的長期應(yīng)用會導(dǎo)致嚴(yán)重的全身副作用，增加白內(nèi)障和青光眼的風(fēng)險。在自身免疫性疾病的動物模型中，再生療法已獲得成功應(yīng)用，這表明其在臨床治療應(yīng)用方面擁有一定的發(fā)展前景[14]。

在其他器官組織上已經(jīng)證明外泌體參與了炎癥性和自身免疫性疾病的發(fā)展和治療[15]。在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）的研究中，Kang等[16]發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞來源的包含白介素-35（IL-35）的外泌體，可通過拮抗Th17效應(yīng)來挽救EAU小鼠視錐和視桿信號功能，而對Th1細(xì)胞沒有顯著作用。然而，Bai等[14]證明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體（umbilical cord mesenchymal stem cells-derived exosome，UMSCs-Exo）下調(diào)視網(wǎng)膜中Th17細(xì)胞的比例的同時也下調(diào)了Th1細(xì)胞的比例，并且通過抑制趨化因子CC基序配體2（CCL2）即單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和趨化因子CC基序配體21（CCL21）對炎癥細(xì)胞的趨化作用而有效地改善大鼠EAU，保護(hù)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，挽救視網(wǎng)膜功能。這證明了間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體（mesenchymal stem cells-derived exosome，MSCs-Exo）可用于治療人類自身免疫性葡萄膜炎的能力。

3 青光眼與外傷性視神經(jīng)病變

青光眼是一組以視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGC）不可逆進(jìn)行性損傷并伴有視神經(jīng)損傷及相應(yīng)視野喪失為特征的復(fù)雜眼病，病理性眼壓升高和視神經(jīng)供血不足是其主要危險因素。降低眼壓、增加小梁網(wǎng)房水流出，減少RGC丟失是青光眼治療的主要目標(biāo)[17]。

越來越多的研究集中于外泌體對RGC損傷后修復(fù)的作用機(jī)制，而減少RGC損傷是青光眼治療的新方法。Mead等[18]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，向青光眼大鼠模型玻璃體腔注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（bone mesenchymal stem cells-derived exosome，BMSCs-Exo）后，RGC神經(jīng)功能得到明顯改善。在遺傳性DBA/2J小鼠青光眼模型中亦有同樣報道[19]。除此之外，另有研究表明，向視神經(jīng)擠壓模型大鼠玻璃體腔注射的BMSCs-Exo能夠整合到視網(wǎng)膜神經(jīng)元胞體和軸突中，通過依賴miRNA激活A(yù)kt通路，從而促進(jìn)軸突再生[20]。然而，Pan等[21]研究發(fā)現(xiàn)，注射UMSCs-Exo后雖能顯著改善視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層Brn3a+RGC的存活率，同時能提高膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的活化，卻無法促進(jìn)軸突的再生，并認(rèn)為這可能與不同來源外泌體miRNA的差異化組成相關(guān)。兩種MSC來源的外泌體均提供了對RGC及軸突的神經(jīng)保護(hù)作用，從而保護(hù)視網(wǎng)膜功能。在外泌體對小梁細(xì)胞的抗炎作用上，文獻(xiàn)[22-23]提出氧化應(yīng)激后的無色素睫狀體上皮細(xì)胞來源的外泌體與其靶細(xì)胞小梁細(xì)胞共同孵育，通過將PP2A磷酸酶轉(zhuǎn)移到小梁細(xì)胞抑制糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK3β），從而降低Wnt信號通路活性，并且出現(xiàn)Nrf2誘導(dǎo)和下游反應(yīng)，表現(xiàn)為抗氧化基因增加和蛋白表達(dá)改變，過氧化氫酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）活性增加，最終達(dá)到保護(hù)小梁細(xì)胞的目的，但若持續(xù)在氧化應(yīng)激狀態(tài)，外泌體無法對其提供足夠的保護(hù)。因此，外泌體有可能作為一種新的治療策略在保護(hù)視網(wǎng)膜RGC功能及小梁細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激方面治療青光眼。

4 視網(wǎng)膜疾病

4.1 糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR） DR是糖尿病最常見的并發(fā)癥，是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致視力喪失的主要原因。視網(wǎng)膜缺血/缺氧通過激活缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)上調(diào)，而高VEGF水平促進(jìn)DR患者視網(wǎng)膜新生血管生成[24]。目前糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療策略側(cè)重對微血管并發(fā)癥的處理，如玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療、激光光凝和玻璃體手術(shù)等[25]。然而，抗VEGF治療雖然可能抑制DR患者視網(wǎng)膜新生血管，但仍有其他原因?qū)е轮委熜Ч焕硐耄虼颂剿魍饷隗w等新的治療方法保護(hù)視力尤為重要。

DR患者視網(wǎng)膜中炎性細(xì)胞因子的增加與視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)[26]。在外泌體修復(fù)和促進(jìn)再生的過程中，miRNAs可能激活或抑制下游途徑的許多重要介質(zhì)，在治療DR模型時已顯現(xiàn)出不可或缺的作用[27]。Zhang等[26]和Li等[28]研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射的間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體（MSCs-Exo）中過表達(dá)miR-126和miR-486-3p通過下調(diào)高遷移率組蛋白B1（high mobility group box-1，HMGB1）、NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小體水平和抑制核因子-κB（NF-κB）信號通路減少白介素-1β（IL-1β）、白介素-18（IL-18）和半胱氨酸天冬氨酸特異蛋白酶-1（caspase-1）等炎癥因子的產(chǎn)生，從而減輕高血糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜炎癥。此外，消退素（RvD1）的外源性給藥也通過使NF-κB信號通路失活抑制NLRP3激活減輕視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)[29]。Maisto等[30]進(jìn)一步證實(shí)RvD1通過調(diào)節(jié)NF-κB信號的表達(dá)，激活FPR2受體，增加抗血管生成的miR-20a-3p和miR-106a表達(dá)，降低了視網(wǎng)膜細(xì)胞釋放的外泌體促血管生成的潛力。還有研究表明，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞衍生的外泌體可能通過TGF/Smad途徑轉(zhuǎn)移miR-202-5p，作為細(xì)胞間干擾抑制內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的重要介質(zhì)，阻止增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視網(wǎng)膜纖維化的發(fā)展[31]。外泌體除了自身表達(dá)miRNA還可作為載體攜帶miRNA作用于病變部位。例如，Liu等[32]研究表明，糖尿病相關(guān)病變上調(diào)了周細(xì)胞中cPWWP2A的表達(dá)導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管功能障礙，而外泌體可以攜帶內(nèi)源性miR-579抑制cPWWP2A的miRNA相關(guān)功能，并通過cPWWP2A和miR-579的不同表達(dá)水平間接介導(dǎo)糖尿病患者視網(wǎng)膜血管的功能。因此，筆者認(rèn)為外泌體內(nèi)源性或外源性miRNA在DR及其并發(fā)癥的治療中都發(fā)揮了重要作用。

4.2 年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD） AMD是一種與年齡相關(guān)的致盲性退行性眼底病變，其中濕性AMD表現(xiàn)為脈絡(luò)膜新生血管形成（CNV），VEGF是促進(jìn)CNV形成的主要生長因子[33]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物被認(rèn)為是臨床治療AMD最新且最為有效的方法，但仍有部分患者在接受治療后沒有明顯效果，甚至出現(xiàn)更嚴(yán)重的視覺損傷。因此，外泌體對抗新生血管生成的作用亟待研究。

外泌體對AMD，尤其是CNV的神經(jīng)保護(hù)作用已被探索。何廣輝等[34]研究發(fā)現(xiàn)UMSCs-Exo能夠有效降低藍(lán)光損傷后人視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的表達(dá)，改善細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，其效應(yīng)與外泌體作用濃度、時間呈正相關(guān)。在AMD的發(fā)生、發(fā)展過程中，炎癥細(xì)胞逐漸浸潤，Wooff等[35]認(rèn)為光感受器細(xì)胞分泌的外泌體及其攜帶的miR-124-3p介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)維持視網(wǎng)膜動態(tài)平衡，然而隨著光感受器細(xì)胞逐漸退化凋亡，外泌體無法再調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞的進(jìn)行性死亡。綜上所述，外泌體及其攜帶的miRNA及其他生物活性物質(zhì)為AMD的治療提供了新的研究方向。

4.3 視網(wǎng)膜損傷 缺血、感染或物理損傷引起的視網(wǎng)膜損傷會導(dǎo)致感光細(xì)胞退化或死亡及嚴(yán)重的視力喪失。MSCs-Exo通過抗炎、神經(jīng)保護(hù)和抗凋亡作用對視網(wǎng)膜損傷有治療作用[36]。外泌體對視網(wǎng)膜缺血的保護(hù)作用可能有多種作用機(jī)制。Moisseiev等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜缺血條件下，MSCs-Exo包含許多來自cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白途徑和支持生存的熱休克蛋白（HSP）途徑的促生存相關(guān)蛋白，能有效降低氧源性視網(wǎng)膜病變（OIR）小鼠視網(wǎng)膜缺血的嚴(yán)重程度。此外，Mathew等[38]同樣發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射MSCs-Exo被視網(wǎng)膜R28細(xì)胞通過細(xì)胞表面硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）受體，以劑量依賴和溫度依賴的方式內(nèi)吞，顯著降低了炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）水平，caspase-3的裂解水平也低于空白對照組，MSCs-Exo促進(jìn)視網(wǎng)膜缺血后的功能恢復(fù)，減少神經(jīng)炎癥和細(xì)胞凋亡，同時玻璃體腔注射外泌體后會持續(xù)聚集在RGC層中，提供神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，最終達(dá)到RGC的神經(jīng)保護(hù)作用。因此，MSCs-Exo作為仿生藥物具有治療神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)損傷的潛力。

5 前景展望

外泌體對受損組織或細(xì)胞具有促進(jìn)修復(fù)和再生的作用。外泌體在體內(nèi)性質(zhì)穩(wěn)定且半衰期長，作為細(xì)胞外囊泡，可以穿越生物屏障到達(dá)靶細(xì)胞，以不同的方式被受體細(xì)胞攝取，作為生物標(biāo)志物或藥物運(yùn)輸載體發(fā)揮作用，亦可與傳統(tǒng)的病毒載體結(jié)合使用，形成一種功能更強(qiáng)的基因治療工具。外泌體作為干細(xì)胞療法的一種無細(xì)胞替代品具有廣闊的發(fā)展前景。然而，外泌體治療仍有困難需要克服，外泌體分離、提純方法耗時且沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，無法大批量生產(chǎn)等問題導(dǎo)致其目前無法在臨床應(yīng)用。隨著研究思路與研究方法的不斷發(fā)展，外泌體有望在未來為眼部疾病的診斷與治療提供新策略。

參考文獻(xiàn)

[1]楊婧.外泌體在年齡相關(guān)性黃斑變性發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2017，35（1）：83-86.

[2] KOWAL J，ARRAS G，COLOMBO M，et al.Proteomic comparison defines novel markers to characterize heterogeneous populations of extracellular vesicle subtypes[J/OL].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States America，2016，113（8）：E968-E977.

[3] SIMONS M，RAPOSO G.Exosomes-vesicular carriers for intercellular communication[J].Curr Opin Cell Biol，2009，21（4）：575-581.

[4] SHIEKH P，SINGH A，KUMAR A.Exosome laden oxygen releasing antioxidant and antibacterial cryogel wound dressing OxOBand alleviate diabetic and infectious wound healing[J].Biomaterials，2020，249：120020.

[5] YUE Y，GARIKIPATI V N S，VERMA S K，et al.Interleukin-10 deficiency impairs reparative properties of bone marrow-derived endothelial progenitor cell exosomes[J].Tissue Eng Part A，2017，23（21-22）：1241-1250.

[6] ZHANG S，CHUAH S J，LAI R C，et al.MSC exosomes mediate cartilage repair by enhancing proliferation，attenuating apoptosis and modulating immune reactivity[J].Biomaterials，2018，156（225）：16-27.

[7] HYUNG S，JEONG J，SHIN K，et al.Exosomes derived from chemically induced human hepatic progenitors inhibit oxidative stress induced cell death[J].Biotechnol Bioeng，2020，117（9）：2658-2667.

[8] MEAD B，TOMAREV S.Extracellular vesicle therapy for retinal diseases[J].Prog Retin Eye Res，2020，79（13）：100849.

[9] LI S F，HAN Y，WANG F，et al.Progress in exosomes and their potential use in ocular diseases[J].Int J Ophthalmol，2020，13（9）：1493-1498.

[10] SAMAEEKIA R，RABIEE B，PUTRA I，et al.Effect of Human corneal mesenchymal stromal cell-derived exosomes on corneal epithelial wound healing[J].Investigative Ophthalmology & Visual Science，2018，59（12）：5194-5200.

[11] MCKAY T，HUTCHEON A，ZIESKE J，et al.Extracellular vesicles secreted by corneal epithelial cells promote myofibroblast differentiation[J].Cells，2020，9（5）：1080.

[12] KOCABA V，DAMOUR O，AUXENFANS C，et al.Corneal endothelial cell therapy，a review[J].Journal Francais D’Ophtalmologie，2018，41（5）：462-469.

[13]張雨晴，邵毅，周瓊.非感染性葡萄膜炎的系統(tǒng)治療進(jìn)展[J].國際眼科雜志，2019，19（12）：2045-2047.

[14] BAI L，SHAO H，WANG H，et al.Effects of mesenchymal stem cell-derived exosomes on experimental autoimmune uveitis[J].Scientific Reports，2017，7（1）：4323.

[15] HARRELL C，SIMOVIC M B，F(xiàn)ELLABAUM C，et al.Therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived exosomes in the treatment of eye diseases[J].Advances in Experimental Medicine and Biology，2018，1089：47-57.

[16] KANG M，CHOI J K，JITTAYASOTHORN Y，et al.Interleukin 35-producing exosomes suppress neuroinflammation and autoimmune uveitis[J].Front Immunol，2020，11：1051.

[17] HARRELL C R，F(xiàn)ELLABAUM C，ARSENIJEVIC A，et al.Therapeutic potential of mesenchymal stem cells and their secretome in the treatment of glaucoma[J].Stem Cells Int，2019，2019：7869130.

[18] MEAD B，AMARAL J，TOMAREV S.Mesenchymal stem cell-derived small extracellular vesicles promote neuroprotection in rodent models of glaucoma[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2018，59（2）：702-714.

[19] MEAD B，AHMED Z，TOMAREV S.Mesenchymal stem cell-derived small extracellular vesicles promote neuroprotection in a genetic DBA/2J mouse model of glaucoma[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2018，59（13）：5473-5480.

[20] MEAD B，TOMAREV S.Bone marrow-derived mesenchymal stem cells-derived exosomes promote survival of retinal ganglion cells through miRNA-dependent mechanisms[J].Stem Cells Transl Med，2017，6（4）：1273-1285.

[21] PAN D，CHANG X，XU M，et al.UMSC-derived exosomes promote retinal ganglion cells survival in a rat model of optic nerve crush[J].J Chem Neuroanat，2019，96：134-139.

[22] LERNER N，CHEN I，SCHREIBER-AVISSAR S，et al.Extracellular vesicles mediate anti-oxidative response-in vitro study in the ocular drainage system[J].International Journal of Molecular Sciences，2020，21（17）：6105.

[23] LERNER N，SCHREIBER-AVISSAR S，BEIT-YANNAI E.Extracellular vesicle-mediated crosstalk between NPCE cells and TM cells result in modulation of Wnt signalling pathway and ECM remodelling[J].Journal of Cellular and Molecular Medicine，2020，24（8）：4646-4658.

[24] HUANG H，HE J，JOHNSON D，et al.Deletion of placental growth factor prevents diabetic retinopathy and is associated with Akt activation and HIF1alpha-VEGF pathway inhibition[J].Diabetes，2015，64（1）：200-212.

[25] WANG W，LO A C Y.Diabetic retinopathy：Pathophysiology and treatments[J].Int J Mol Sci，2018，19（6）：1816.

[26] ZHANG W，WANG Y，KONG Y.Exosomes derived from mesenchymal stem cells modulate miR-126 to ameliorate hyperglycemia-induced retinal inflammation via targeting HMGB1[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2019，60（1）：294-303.

[27] BJORGE I M，KIM S Y，MANO J F，et al.Extracellular vesicles，exosomes and shedding vesicles in regenerative medicine-a new paradigm for tissue repair[J].Biomater Sci，2017，6（1）：60-78.

[28] LI W，JIN L，CUI Y，et al.Bone marrow mesenchymal stem cells-induced exosomal microRNA-486-3p protects against diabetic retinopathy through TLR4/NF-κB axis repression[J].J Endocrinol Invest，2021，44（6）：1193-1207.

[29] YIN Y，CHEN F，WANG W，et al.Resolvin D1 inhibits inflammatory response in STZ-induced diabetic retinopathy rats：Possible involvement of NLRP3 inflammasome and NF-κB signaling pathway[J].Molecular Vision，2017，23：242-250.

[30] MAISTO R，TROTTA M C，PETRILLO F，et al.Resolvin D1 modulates the intracellular vegf-related mirnas of retinal photoreceptors challenged with high glucose[J].Front Pharmacol，2020，11：235.

[31] GU S，LIU Y，ZOU J，et al.Retinal pigment epithelial cells secrete miR-202-5p-containing exosomes to protect against proliferative diabetic retinopathy[J].Exp Eye Res，2020，201：108271.

[32] LIU C，GE H M，LIU B H，et al.Targeting pericyte-endothelial cell crosstalk by circular RNA-cPWWP2A inhibition aggravates diabetes-induced microvascular dysfunction[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2019，116（15）：7455-7464.

[33] HYTTINEN J M T，BLASIAK J，F(xiàn)ELSZEGHY S，et al.MicroRNAs in the regulation of autophagy and their possible use in age-related macular degeneration therapy[J].Ageing Res Rev，2021，67：101260.

[34]何廣輝，陳松，馬映雪，等.人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對藍(lán)光損傷人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子A表達(dá)的影響[J].中華眼底病雜志，2016，32（6）：605-610.

[35] WOOFF Y，CIOANCA A，CHU-TAN J，et al.Small-medium extracellular vesicles and their miRNA cargo in retinal health and degeneration：Mediators of homeostasis，and vehicles for targeted gene therapy[J].Frontiers in Cellular Neuroscience，2020，14：160.

[36] MA M，LI B，ZHANG M，et al.Therapeutic effects of mesenchymal stem cell-derived exosomes on retinal detachment[J].Experimental Eye Research，2020，191：107899.

[37] MOISSEIEV E，ANDERSON J D，OLTJEN S，et al.Protective effect of intravitreal administration of exosomes derived from mesenchymal stem cells on retinal ischemia[J].Curr Eye Res，2017，42（10）：1358-1367.

[38] MATHEW B，RAVINDRAN S，LIU X，et al.Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles and retinal ischemia-reperfusion[J].Biomaterials，2019，197：146-160.

（收稿日期：2021-10-13） （本文編輯：張明瀾）