白藜蘆醇改善女性生殖系統相關疾病作用機制的研究進展

韋 奕， 楊 丹， 周文芳， 馬 艷

(南華大學衡陽醫學院附屬第一醫院婦產科，湖南省衡陽市421001)

白藜蘆醇(resveratrol，RSV)是一種天然膳食植物化合物，屬于二苯乙烯家族中多酚類物質[1]，其自由態存在順式和反式兩種異構體，自然界植物中白藜蘆醇主要以反式異構體形式存在，20世紀40年代研究人員首次分離出白藜蘆醇[2]。RSV參與自由基清除和金屬螯合等過程，具有抗衰老、抗氧化、抗炎癥、胰島素增敏、心臟保護、血管舒張和抗腫瘤等作用[3]。適量攝入白藜蘆醇可以改善肥胖、糖尿病、高血壓等代謝性疾病[4]。白藜蘆醇改善不同年齡階段女性生殖系統相關疾病，對多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)、子宮內膜異位癥及絕經后婦女骨質疏松、腦功能改善均有一定的療效。

1 育齡期女性生殖系統相關疾病

1.1 多囊卵巢綜合征高雄激素血癥

PCOS是育齡婦女最常見的內分泌疾病，其主要特征為高雄激素血癥和排卵障礙[5]。目前，PCOS病因與機制尚未完全闡明，高雄激素血癥是PCOS發生的關鍵因素[4-5]，正常女性雄激素主要來源于腎上腺和卵巢。最近研究發現，PCOS婦女的循環雄激素發生機制可能是腎上腺對促腎上腺皮質激素刺激的異常反應和腎上腺產物的非典型代謝所致[6]。腎上腺分泌過多的雄激素負反饋調節下丘腦-垂體-卵巢軸，導致促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)分泌增多，增加黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平，進而促進卵泡膜細胞分泌雄激素[7]。以上研究表明，卵巢和腎上腺共同參與了PCOS高雄激素的發生。

抑制類固醇生成相關酶的表達或活性可以降低雄激素的產生。17α-羥化酶(CYP17A1)屬于細胞色素P450酶家族的一員，是雄激素生物合成的關鍵限速酶[4]。白藜蘆醇可通過抑制CYP17A1基因表達、減少卵泡膜細胞的生長、改善胰島素敏感性等抑制卵巢卵泡膜間質細胞和腎上腺雄激素的分泌，從而改善PCOS的內分泌及代謝[8]。卵巢中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)主要來源于顆粒細胞，主要受LH調節。臨床研究表明，白藜蘆醇干預后，通過降低LH生成水平使顆粒細胞中VEGF和缺氧誘導因子1(hypoxia inducible factor 1，HIF-1)基因表達減少，抑制卵巢間質血管化發生，抵抗異常卵巢內膜形成，減少內膜分泌雄激素[9]。綜上，白藜蘆醇通過影響卵巢、腎上腺及異常子宮內膜雄激素的產生，共同降低血清中睪酮和脫氫表雄酮的水平來改善高雄激素狀態。

1.2 子宮內膜異位癥

子宮內膜異位癥在育齡婦女中的發病率為10%～15%，在不孕婦女中高達50%，主要導致患者盆腔疼痛、痛經、性交困難甚至不孕[10]。目前認為子宮內膜異位癥是一種局部盆腔炎性疾病，其特征是炎癥因子的異常表達[11]。

核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是子宮內膜異位病灶芳香化酶高表達和炎癥發生之間的橋梁，NF-κB的激活和從細胞質向細胞核的移位是誘導炎癥發生的起始過程[12]；激活子蛋白1(activator protein 1，AP-1)與NF-κB共同促進各種生物分子和促炎癥因子的轉錄，在炎癥過程的啟動中發揮重要作用。白藜蘆醇不僅可通過阻斷腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及其他促炎癥因子的刺激作用阻止NF-κB活化，進而抑制NF-κB的作用；還可通過AP-1途徑干擾炎癥過程，同時間接抑制環氧化酶-2(COX-2)活性，削弱COX-2催化前列腺素H2(PGH2)生成的作用，減輕異位病灶在生理期隨子宮內膜周期性脫落時的疼痛[13]。目前使用傳統藥物、手術去除異位癥病灶是臨床運用較多的治療方法，但效果均不理想[10]。因此，白藜蘆醇有望作為一種天然治療劑，但需要進一步研究以確定給藥的有效途徑和劑量。

1.3 子癇前期

目前，子癇前期全球發病率為3%～5%，臨床約15%的早產由子癇前期引起，是孕產婦和圍產兒死亡率升高的主要原因[14]。其病理變化之一是血管內皮細胞受損，導致全身細小動脈痙攣發生，繼而出現全身各系統灌注減少，引起多組織器官損傷，嚴重威脅母嬰健康[15]。

內皮功能障礙在子癇前期的發生發展中起著重要作用。可溶性血管內皮生長因子受體-1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sFlt-1)和可溶性內凝血素(soluble intrachrombin，sEng)是抗血管生成因子，其向母體循環中釋放增多后造成廣泛內皮功能障礙，導致多系統器官損傷[16]。白藜蘆醇干預人胎盤原代細胞滋養層細胞及人原代臍靜脈內皮細胞后，可使sFlt-1及其轉錄產物生成減少[17]。內切蛋白酶通過基質金屬蛋白酶14(matrix metalloproteinase 14，MMP14)固定于胎盤表面，向母體循環釋放sEng，白藜蘆醇干預后可降低MMP14的表達，減少進入母體的sEng[18]。內皮素-1(endothelin-1，ET-1)作為一種血管收縮劑，在先兆子癇婦女的循環系統中升高，白藜蘆醇干預可降低人臍靜脈內皮細胞ET-1的表達。白藜蘆醇還可促進內皮一氧化氮合酶(eNOS)和p-eNOS(一氧化氮合酶活性形式)生成，正反饋使一氧化氮(NO)生成增加舒張血管[17]。以上研究表明白藜蘆醇通過減少抗血管生成因子生成及釋放、減少血管收縮劑及增加血管擴張劑共同改善內皮功能障礙。

2 圍絕經綜合征

圍絕經期綜合征多由于雌激素水平波動或下降所致，以植物神經系統功能紊亂為主，伴有神經、心理癥狀的一組癥候群，具體表現為潮熱、陰道干燥、代謝綜合征、焦慮和抑郁等[19]。

白藜蘆醇作為多酚類物質，具有和雌激素相似的化學結構，可與人類雌激素受體結合，補充白藜蘆醇可彌補絕經后體內減少的雌激素[20]。雌馬酚聯合白藜蘆醇可改善女性圍絕經期陰道干燥、心臟不適、睡眠障礙及抑郁等癥狀[21]。白藜蘆醇還可通過靶向代謝相關效應蛋白如腺苷酸活化蛋白激酶(amp-activated protein kinase，AMPK)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性酶-1(sirtuin-1，SIRT1)和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α)來發揮抗代謝綜合征的作用[3]。臨床實驗表明，單獨使用雌激素或聯合使用雌激素和孕激素治療的圍絕經期婦女，患乳腺癌、子宮內膜癌、中風和心血管并發癥的發生率會相應增加[22]。因此，補充植物雌激素可能成為減少圍絕經期癥狀的方法，白藜蘆醇作為促進圍絕經期婦女健康的干預措施還需要更多的臨床驗證及評估。

3 絕經后期骨質疏松及腦功能減退

3.1 絕經后期骨質疏松

絕經后期由于雌激素的持續性低水平，破骨細胞活性增強、凋亡率下降，使得骨質吸收增加，導致骨質疏松的發生。在絕經后5～7年，女性骨量損失約12%[23]。

除老年骨質疏松癥外，絕經后骨質疏松是老年人原發性骨質疏松癥最常見的形式。白藜蘆醇可使絕經后婦女腰椎和股骨頸的骨密度增加，且延緩了股骨頸T評分下降的趨勢，降低髖部骨折的風險[24]。其作用機制可能為白藜蘆醇具有抑制IKB-α激酶磷酸化和激酶活性，上調SIRT-1的活性，抑制P300乙酰轉移酶(一種促進細胞成熟和分化為特定功能的酶)和NF-kB-p65的乙酰化，使骨保護素表達升高[25]，發揮類雌激素樣作用。這對于骨質疏松性骨折風險較高的絕經后婦女具有臨床意義，可通過日常膳食補充白藜蘆醇優化骨骼健康。

3.2 腦功能和認知力

長期低水平的雌激素會抑制NO對內皮細胞雌激素α和β受體的調節作用，使血管舒張作用減弱，增加絕經后心血管疾病的風險，降低絕經后婦女的大腦血流量(cerebral blood flow，CBF)及腦血管反應性(cerebrovascular reactivity，CVR)，加速絕經后婦女的認知能力下降。臨床數據表明，65歲以上女性癡呆癥患病率比男性高14%～32%，到80歲時，這種差異變得更加明顯[26]。

RSV可以增強絕經后婦女腦血管功能和認知能力，其機制為白藜蘆醇通過激活Sirtuin 1、腺苷酸活化蛋白激酶和核因子2(nuclear factor 2，Nrf-2)，以調節內皮NO的產生，從而改善大腦血管舒張功能，進而調節情緒和認知[27]。白藜蘆醇也可作用于大腦雌激素受體，激活eNOS，導致特定腦區灌注增加。還可增加海馬CA1區錐體細胞上樹突棘和突觸的密度并促進這些細胞中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體介導的反應，改善腦血管和認知功能[28]。綜上，白藜蘆醇可通過改善大腦灌注提高其腦血管反應性而延緩絕經后婦女認知力的下降，保護絕經后婦女的大腦功能。

4 小結與展望

白藜蘆醇作為天然植物的提取物，具有抗氧化、抗炎癥，抗缺血-再灌注損傷以及心血管保護作用等作用。目前，關于白藜蘆醇在臨床上的適應證、禁忌證、不良反應的相關實驗和報道較少，其有效治療劑量仍缺乏臨床證據。白藜蘆醇的水溶性、生物利用度和劑量差仍需要進一步探索，以明確其通過何種給藥途徑可獲得最大的生物利用度[4]。因此，白藜蘆醇在各種生理條件下的具體作用機制，個體對白藜蘆醇的生理反應差異有待更深入的臨床探究。