腫瘤免疫治療超進展的研究和展望

楊 宏， 李皓靜， 羅丹陽， 何 敏， 陳速研， 王相成， 楊 昊

(1.內蒙古自治區人民醫院腫瘤內科，內蒙古自治區呼和浩特市010017；2.內蒙古醫科大學附屬醫院，內蒙古自治區呼和浩特市010050；3.內蒙古自治區腫瘤醫院，內蒙古自治區呼和浩特市010020)

自2011年起，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)帶來了腫瘤治療的新革命，目前，該治療方法已被批準用于黑色素瘤、非小細胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)、腎細胞癌或頭頸鱗狀細胞癌等多瘤種的治療，尤其在NSCLC領域，ICIs明顯改變了其治療格局，屢屢刷新患者的生存時間紀錄[1]。但是，并非所有患者都能從ICIs獲益，一小部分患者經ICIs治療后病情反而加速惡化，即腫瘤出現超進展(hyperprogressive disease，HPD)[2]。HPD并不是免疫治療所特有的，在傳統化療和靶向治療中也會出現，但在免疫治療中，HPD的發生率會增加，患者總生存期明顯縮短，提示HPD一旦發生會嚴重影響患者預后[3-5]。HPD既是免疫治療的挑戰也是機遇，鑒于目前對于HPD認識非常有限，因此迫切需要對HPD進行深入探索。本文擬從HPD的定義及評價標準、風險預警(臨床、分子)、鑒別診斷以及臨床預案的建立等做一綜述，為進一步開展HPD相關研究和實現臨床治療前合理預測分層及指導個體化免疫治療提供參考依據。

1 HPD的定義、評價標準及爭議

1.1 定義及評價標準

迄今為止，HPD尚無廣泛認可的定義和統一的判定標準。不同研究的樣本量不同、判定標準各異，所報道的HPD發生率(7%～29%)也差異較大，目前主流觀點認為HPD的發生率約為10%；不同瘤腫HPD發生率也不相同，黑色素瘤發生率約為9%，非小細胞肺癌為8%～21%，胃癌約為11%，頭頸鱗癌約為29%[6-8]?；仡櫡治霭l現，HPD至少有4種不同的定義:①Champiat等[9]采用實體瘤療效評價標準即按照腫瘤生長率(tumor growth rate，TGR)明顯增快，治療后比治療前≥2倍定義HPD；②Russo等[10]采用治療后首次評估時TGR較治療前增加≥50%定義HPD；③Saada-bouzid等[11]選擇腫瘤生長動力學(tumor growth kinetic，TGK)(類似TGR)作為評價HPD指標，且治療后TGK與治療前TGK比值≥2定義為HPD；④Singavi等[12]使用治療失敗時間(time to treatment failure，TTF)，即將治療后影像評價腫瘤負荷增加>50%，TTF<2月，TGR≥2倍定義為HPD。

以上研究均提示HPD發生時間在2個月內。不同研究對HPD的定義不同，這些評估方法都是基于RECIST標準，而且納入的全是基線可測量的靶病灶進行的評估，有可能忽視了以新發病灶形式出現的腫瘤快速進展。所以改良的ICIs評價標準需要將新發可測量病灶納入評估，以使評估標準更加客觀準確[13-14]。因此對HPD建立統一定義及評估標準非常重要。

1.2 爭議

關于HPD的臨床研究多為回顧性研究，因此針對HPD仍充滿爭議。主要爭議包括：①大多數研究在ICIs治療前沒有TGR的基線數據，因此尚無法證實HPD是ICIs治療后導致腫瘤特異性加速生長還是腫瘤本身自然快速發展。Champiat等[9]研究發現的確有患者在ICIs治療后出現TGR加快；但也有專家認為腫瘤快速進展也可以發生在多種內科治療后，比如化療或靶向藥物，因此對HPD是否為ICIs治療后發生的觀點存在爭議[15]。②臨床試驗不同的入選和排除標準也可能帶來結果的偏倚[7]，例如臨床試驗中免疫治療組如果患者條件較差、轉移灶偏多，往往治療效果更差。然而當前HPD的4種判定標準都不包括轉移灶[9]，因此轉移灶數目作為腫瘤負荷重要的判定標準，到底是否影響HPD發生急需強有力驗證。③一些臨床試驗例如免疫治療組與化療組初始3～6個月出現總生存期和PFS曲線交叉現象，有專家認為這與一部分患者發生HPD有關，但是也有專家認為是因為免疫治療延遲反應，而化療起效更快所致[16-18]。

2 現有療效評價標準的不足和優化

在免疫治療療效評估上，張利旺等[19]指出，療效評估體系是工具，不應成為臨床應用之羈絆，應該以人為本，結合藥物的相關反應和個人的反應進行綜合評估。免疫治療的療效評估應該包括4大方面：①臨床評估，包括癥狀、體征、疼痛、體力狀態評分等；②影像學評估，這需要關注相關的評估標準，如RECIST、iRECIST標準，同時也要注意超進展和假性進展；③血清學評估，隨著基因檢測水平的推進，更多的臨床醫生認識到應該進行包括ctDNA檢測、MCR(分子ctDNA反應)評估等動態檢測；④病理學評估，例如早期患者接受新輔助治療的評估指標——主要病理學緩解率等。

總之，療效評估的主要目的是讓真正獲益的患者不失去治療的機會，對出現HPD患者應盡早停止ICIs治療，更換治療方法。

延敏博等[20]介紹，PD-L1>50%、TMB-H、MSI-H/dMMR，以及DDR通路突變等生物標記指標可以幫助篩選優勢人群。但20%～40%腫瘤患者對免疫單藥原發耐藥，因此不僅要關注免疫正向標志物還要關注免疫負向基因，如MDM2/4、EGFR、DNMT3A、染色體11q13基因、PTEN等。耐藥不僅與癌細胞本身有關，免疫微環境也同樣重要，二者密不可分息息相關，由于腫瘤免疫微環境極為復雜所以單一指標根本無法評估。未來腫瘤免疫微環境中可以研究的指標很多，特別是需要開展DNA+RNA+TIME的多重檢測來對免疫微環境溯源。

綜上，在免疫療效評估方面，目前仍是以影像評估為主，但影像評估與病理結果往往有沖突之處，影像顯示的病灶增大究竟是腫瘤細胞增加還是免疫治療導致的淋巴細胞浸潤，光靠影像學無法區分，此時病理評估非常重要。

3 HPD與假性進展的鑒別

假性進展是另一種特殊免疫應答反應，需要與HPD鑒別，該現象在伊匹單抗治療中首次被發現[21]。假性進展表現為免疫治療后腫瘤體積先增大后縮小或者新病灶先有后無現象。目前公認假性進展的機制為淋巴細胞大量浸潤導致[22]。有研究提示假性進展病灶病理發現CD8+T淋巴細胞大量浸潤同時伴有水腫和壞死[23]，假性進展發生率大約10%左右，Hodi等[24]報道假性進展發生率為7.3%。

有效鑒別HPD和假性進展可避免在ICIs過程中太早或太晚中斷治療而影響療效,然而目前對如何精準區分二者仍然手段匱乏。假性進展可以發生在免疫治療后的1周或數月，目前在免疫治療開始后的4～8周需要CT掃描及早發現假性進展。目前常用的iRECIST評價標準其實是為假性進展制定的，但是對HPD而言可能會造成誤判及延遲斷藥。PET-CT作為療效評價工具，用于鑒別假性進展也有爭議，有研究提出假性進展造成局部代謝增加，可能會干擾PET-CT對假性進展的鑒別[25]。文獻[26]研究提出，在腫瘤增大部位進行二次活檢或者局部縱向成像監測有助于鑒別假性進展和HPD。KANG等[27]發現，存在胸膜或心包轉移的NSCLC患者ICIs治療后預后差，提出治療前后進行體液分析有助于鑒別假性進展。也有研究認為血清IL-8水平是反映腫瘤內部細胞組成變化的更好指標[28]。

總之，機體免疫是一個紛繁復雜的網絡，想要精準鑒別假性進展與HPD，需要對不同的細胞群落和因子進行多時段全面和動態定性、定量分析。

3.1 臨床預警因素

3.1.1 年齡 Champiat等[8]發現，接受ICIs患者中，年齡≥65歲與HPD呈正相關，高齡老人往往免疫第二信號不平衡，負向調節大于正向調節，因此發生HPD幾率增高。

3.1.2 性別 Kanjanapan等[7]研究發現HPD更好發于女性。有學者認為該現象可能由于男性患者吸煙比例更高，而且從事室外工作多，紫外線暴露多，這些因素促使男性一旦患腫瘤往往免疫原性和突變負荷會更高，熱腫瘤居多，相反女性患者發生腫瘤更多是源于適應性免疫逃逸，以冷腫瘤為主。

3.1.3 PS體能評分 Gandara等[29]發現，接受免疫治療患者中PS差、轉移灶多(≥3個)者更容易發生HPD，推測其可能為HPD預測因子。另外，Sasaki等[30]也證實，晚期胃癌患者中基線PS評分差、大腫塊和伴肝轉移時在接受單抗治療后更容易發生HPD，患者基線PS評分差與免疫耐藥之間可能存在關聯。

3.1.4 基線轉移病灶數 Ferrara等[6]回顧性研究發現，晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制劑后，相比非HPD患者，基線轉移灶≥2個者與HPD發生密切相關。通過以上研究推測，基線轉移灶≥2個可能是NSCLC患者免疫治療后發生HPD的獨立預測因子，但其具體機制仍未明確。另有研究表明，HPD的發生可能與腫瘤周圍結構特征相關，但該研究樣本量太小，其結論仍需大量前瞻性研究進行證實[30]。

3.1.5 ICIs前放療史 文獻[11]研究發現，出現HPD的患者往往有放療靶區或局部區域復發現象。Ogata等[31]研究發現，放療后接受歐迪沃的胃癌患者會出現放療靶區HPD，另有研究指出，HPD只與區域復發有關，而與遠處轉移無關[6]。這些可能是放療上調了VEGF和TGF-β，從而導致局部TME變化引起HPD。

3.2 分子預警標志物

目前，公認的免疫療效標記物不適于HPD鑒別。二代基因測序(next-generation sequencing,NGS)在HPD預警中顯示出初步價值。有研究者采用NGS檢測血漿中的游離DNA，從而發現一些基因擴增或基因突變，借此預測患者免疫治療后應答反應及超進展[32]。除了MDM2/MDM4擴增、EGFR突變/EML4-ALK融合、KRAS、TP53突變等，可能還有多種信號傳導通路如IGF-1、ERK/MAPK和PI3K/Akt等參與HPD發生。Singavi等[12]研究對5例HPD患者中的4例進行NGS測序，結果發現，位于11q13的染色體相關基因(CCND1、FGF3、FGF4和FGF19等)擴增率高達75%，這種高擴增率也可能預測HPD發生。Du等[33]研究表明，G1期抑制劑(cyclin-dependent kinase inhibitor 2B，p15INK4)，細胞周期蛋白依賴性激酶2(cyclin-dependent protein kinases 2，CDK2)和細胞凋亡調節因子(Bcl-2 interacting mediator of cell death，BIM)基因這類與增殖相關的細胞循環組件成分可能與HPD發生相關，外周血中單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)檢測發現，HPD與CD4+T細胞爆發式增殖相關。此外，文獻[34]認為游離DNA(cell-free DNA，cfDNA)拷貝數可以更早提示預HPD。

3.3 風險預警和預案策略

HPD仍無統一風險評估標準，急需建立精準風險預警模型。Tunali等[35]建立的模型結合了大量臨床、病理、實驗室、影像數據，該模型對HPD預測準確率為73.4%，對TTF<2個月預測準確率為82.3%，該研究結果仍需后續驗證。有學者強調應對ICIs患者全程監測和評估[36]。具體風險監測和應對預案應先提前向患者溝通HPD風險，充分告知利弊及HPD可能；再優化當前免疫療效評價體系，iRECIST是基于假性進展來設計的，該標準缺乏TGR的評估，特別是治療前資料，會導致許多HPD患者延遲停藥而無法及時止損[8]。

綜上認為，一線ICIs治療應每2周期評估TGR，二線及后線應該在治療前及第3周期前評估TGR，一旦發現腫瘤加速生長，應及早中斷治療減少藥物暴露，最大程度地降低HPD風險。

4 展 望

在過去的幾年中，ICIs治療在腫瘤領域優勢明顯，已有多種類型腫瘤患者預后顯著改善。然而，越來越多的數據表明，一些患者治療期間發生了HPD，HPD的定義應該在將來標準化。但是目前關于HPD沒有大型前瞻性研究，普遍為小樣本回顧性研究?，F有免疫療法療效有限，相關進展并不理想，大多數研究建議在出現HPD之前或一旦出現HPD，應針對多個免疫和非免疫靶點實施“聯合療法”。此外，免疫治療出現HPD的原因很多，目前還無法通過單一的治療方法克服。因此急需統一和優化評價標準、明確發生機制和預警因素來提前預測和干預HPD。動態PBMC和NGS監測可以彌補單純影像的不足來實時監測治療反應，HPD分子機制和風險預警仍是未來研究熱點。除當前使用的標準外，新的標準應包括：①評估ICI治療反應的方法；②建議識別和指導合理管理對HPD患者的治療；③多維研究應進行優化，以集成優化方法在比當前時間更早的時間點評估HPD，從而避免患者接受無效治療的風險；④進一步調查ICIs在更大隊列中的治療效果，同時需要進行前瞻性研究。