長期低劑量糖皮質激素維持治療對緩解期系統性紅斑狼瘡患者的影響

梁榮紹 李思華 陳穎芬 林小珍

目前，系統性紅斑狼瘡（SLE）的發病機制尚未完全明確，多認為與遺傳因素、雌激素水平作用、環境因素等多種因素相互作用有關，它是一種全身免疫性疾病，主要特征是多種自身抗體形成，不斷產生免疫復合物，主要累及患者皮膚黏膜、腎臟等系統，甚至對肺、心臟等器官也會造成影響，使多臟器發生炎癥損傷，以育齡女性為多見[1]。隨著醫學醫療技術的進步，SLE患者的預后有了明顯改善，但其病死率仍比普通人群高出3倍左右[2]，其原因在于：SLE患者在早期往往未獲得有效診治，然后由于長期使用糖皮質激素和免疫抑制藥物治療，隨著療程的推移，這些藥物造成的器官損傷會逐漸累積[3]。SLE治療指南推薦：針對緩解期SLE患者的目標是在保證可控制疾病活動前提下，將激素維持治療劑量減至所需的最小劑量范圍內，甚至指出對于臨床靜止期的SLE患者可考慮進行激素完全撤停[4]。但目前針對緩解期SLE患者長期維持激素治療的安全性及完全撤停激素的可行性的相關研究仍很少，長期維持激素治療對HPA軸抑制的研究報道結論也未達成一致。故本研究考察長期低劑量糖皮質激素維持治療對緩解期SLE患者的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析肇慶市高要區中醫院2017年1月-2019年9月70例緩解期SLE患者的臨床資料，按照當前口服醋酸潑尼松片維持劑量，分為觀察組A（40例）和觀察組B（30例），并選擇30例同期體檢健康人群作為對照組。納入標準：（1）參照文獻[5]《系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南》，觀察組均符合緩解期SLE的診斷標準；（2）SLEDAI評分均≤4分。排除標準：（1）合并嚴重臟器功能損害；（2）合并原發性或繼發性腎損傷；（3）合并嚴重感染；（4）合并惡性腫瘤；（5）本次試驗藥物禁忌證或過敏。觀察組A中，男16例，女24例；年齡25～60歲，平均（42.25±2.03）歲；病程4～9個月，平均（6.86±1.12）個月。觀察組B中，男12例，女18例；年齡26～60歲，平均（42.34±2.04）歲；病程4～9個月，平均（6.95±1.10）個月。對照組中，男11例，女19例；年齡25～60歲，平均（42.31±2.02）歲。三組性別、年齡比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

觀察組A、B均接受過注射用潑尼松片琥珀酸鈉（重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20143136，規格：40 mg/支）靜脈滴注沖擊治療，用量100～120 mg/d，沖擊3 d，待病情穩定后，采取0.5～1.0 mg/（kg·d）進行逐漸減量，觀察組A口服醋酸潑尼松片（佛山手心制藥有限公司，國藥準字H44021207，規格：5 mg/片）維持劑量為5 mg/d，觀察組B口服醋酸潑尼松片維持劑量為10 mg/d，兩組均長期治療，所有患者均需定期復查，隨訪2年。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）疾病相關指標：①SLE病情活動度，采用SLEDAI-2000積分表對觀察組A、B維持劑量治療前及治療6個月SLE病情活動度進行評估，包括基本無活動（0～4分），輕度活動（5～9分），中度活動（10～14分），重度活動（≥15分）[6]。②相關抗體，比較兩組觀察組A、B維持劑量治療前及治療6個月相關抗體水平，以放射免疫分析法測定血清抗雙鏈DNA抗體（抗ds-DNA抗體）水平，以免疫比濁法測定補體C3水平。（2）HPA軸功能指標：比較觀察組A、B維持劑量治療前，治療6、12、24個月血清中皮質醇（COR）、血清促腎上腺皮質激素（ACTH）水平，采用全自動化學發光免疫分析儀（德國西門子，IMMLITE 2000型）以化學發光免疫法監測血清中COR、ACTH水平，成年人正常參考范圍：COR為138～690 nmol/L，ACTH為6～56.7 pg/ml。（3）比較觀察組A、B維持劑量治療前和對照組疾病相關指標及HPA軸功能指標。（4）分析HPA軸功能指標與療程的相關性。（5）不良反應：比較觀察組A、B隨訪期間不良反應發生率，包括骨質疏松、胃腸道癥狀、血糖升高。

1.4 統計學處理

本研究采用SPSS 22.0統計學軟件處理，符合正態分布計量資料以（±s）表示，兩組間行t檢驗，三組間行F檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，采用線性回歸分析HPA軸功能指標與療程的相關性，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組疾病相關指標和HPA軸功能指標比較

觀察組A、B維持劑量治療前抗ds-DNA抗體水平均顯著高于對照組，補體C3、COR、ACTH水平均顯著低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 三組疾病相關指標和HPA軸功能指標比較（±s）

表1 三組疾病相關指標和HPA軸功能指標比較（±s）

*與對照組比較，P＜0.05。觀察組A的抗ds-DNA抗體、補體C3、COR、ACTH水平與對照組比較，t=21.688、7.539、7.237、2.813，P=0.000、0.000、0.000、0.020；觀察組B的抗ds-DNA抗體、補體C3、COR、ACTH水平與對照組比較，t=26.010、6.594、6.945、2.773，P=0.000、0.000、0.000、0.022。

組別 抗ds-DNA抗體（AU/ml） 補體C3（g/L） COR（nmol/L） ACTH（pg/ml）觀察組A（n=40） 23.78±5.20* 0.89±0.12* 189.10±70.49* 27.33±5.49*觀察組B（n=30） 23.39±4.19* 0.90±0.13* 190.13±71.63* 27.35±5.50*對照組（n=30） 5.51±1.16 1.13±0.14 371.60±123.90 36.45±17.13

2.2 兩組疾病相關指標比較

觀察組A、B治療前和治療6個月SLEDAI評分、抗ds-DNA抗體、補體C3水平組內及組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組疾病相關指標比較（±s）

表2 兩組疾病相關指標比較（±s）

治療前 治療6個月 t值 P值 治療前 治療6個月 t值 P值 治療前 治療6個月 t值 P值觀察組 A（n=40） 2.78±0.96 2.75±1.03 0.135 0.896 23.78±5.20 21.82±6.21 1.530 0.160 0.89±0.12 0.85±0.11 1.554 0.155觀察組 B（n=30） 2.79±0.87 2.73±0.84 0.314 0.761 23.39±4.19 21.31±8.14 1.437 0.185 0.90±0.13 0.86±0.12 1.238 0.247 t值 0.928 0.095 0.369 0.315 0.329 0.357 P值 0.378 0.926 0.721 0.760 0.750 0.729組別 SLEDAI（分） 抗ds-DNA抗體（AU/ml） 補體C3（g/L）

2.3 兩組COR水平比較

觀察組A、B治療前COR水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），與治療前相比，觀察組A治療6、12、24個月COR水平明顯提高，觀察組B治療6、12個月COR水平均明顯提高，且觀察組A治療24個月COR水平高于觀察組B（P＜0.05），見表3。

表3 兩組COR水平比較[nmol/L，（±s）]

表3 兩組COR水平比較[nmol/L，（±s）]

注：觀察組A治療6、12、24個月與治療前比較，t=5.011、4.705、4.192，P=0.000、0.001、0.002；觀察組B治療6、12、24個月與治療前比較，t=3.694、2.373、0.793，P=0.001、0.021、0.431。

組別 治療前 治療6個月 治療12個月 治療24個月觀察組A（n=40） 189.10±70.49 286.95±101.41 267.23±77.84 250.61±60.36觀察組 B（n=30） 190.13±71.63 268.31±91.14 232.63±67.04 203.34±56.49 t值 0.060 0.807 1.993 3.364 P值 0.953 0.440 0.077 0.008

2.4 兩組ACTH水平比較

觀察組A、B治療前ACTH水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），與治療前相比，觀察組A治療6、12、24個月ACTH水平明顯提高，觀察組B治療6個月ACTH水平明顯降低，治療12個月ACTH水平明顯升高（P＜0.05），且觀察組A治療6、24個月ACTH水平均高于觀察組B（P＜0.05），見表4。

表4 兩組ACTH水平比較[pg/ml，（±s）]

表4 兩組ACTH水平比較[pg/ml，（±s）]

注：觀察組A治療6、12、24個月與治療前比較，t=7.861、5.038、4.104，P=0.000、0.000、0.003；觀察組B治療6、12、24個月與治療前比較，t=4.189、2.100、0.741，P=0.001、0.040、0.462。

組別 治療前 治療6個月 治療12個月 治療24個月觀察組 A（n=40） 27.33±5.49 40.85±9.39 36.14±9.60 34.41±9.43觀察組B（n=30） 27.35±5.50 21.66±5.01 31.95±10.66 28.54±6.87 t值 0.015 11.005 1.698 3.013 P值 0.988 0.000 0.124 0.015

2.5 HPA軸功能指標與療程的相關性

COR、ACTH與療程均無明顯相關性（P＞0.05），見表5。

表5 HPA軸功能指標與療程的相關性

2.6 兩組不良反應比較

隨訪期間，觀察組A發生骨質疏松1例，胃腸道癥狀1例，不良反應發生率為5.0%；觀察組B發生骨質疏松3例，胃腸道癥狀3例，血糖升高2例，不良反應發生率為26.7%，觀察組A不良反應發生率顯著低于觀察組B（字2=4.92，P＜0.05）。

3 討論

臨床上對于SLE的治療，多以糖皮質激素藥物治療為主，其中潑尼松片具有抗炎、退熱、非特異性抑制免疫等作用，可有效阻礙免疫性炎癥反應和預防發生病理性免疫反應[7-8]。針對活動期SLE嚴重患者，采用大劑量、短療程糖皮質激素沖擊療法，可短時間抑制其體液免疫亢進，從而緩解其引起的免疫病理性損傷，減輕全身炎癥反應[9]。

馬清等[10]研究指出，抗ds-DNA抗體和補體C3水平與SLE疾病活動性關系密切，SLE患者抗ds-DNA抗體效價隨著疾病的活動或緩解發生波動，在緩解期其水平明顯降低或轉陰，是SLE病情評估的特異性指標。本研究顯示，觀察組A、B維持劑量治療前抗ds-DNA抗體水平均顯著高于對照組，補體C3顯著低于對照組（P＜0.05），但基本接近正常范圍，考慮也可能跟本研究緩解期SLE患者基本無疾病活動有關。

本研究對緩解期SLE患者按照當前維持口服潑尼松片劑量分為觀察組A（維持量5 mg/d）和觀察組B（維持量10 mg/d），兩組治療6個月SLEDAI評分、抗ds-DNA抗體、補體C3水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05），提示在糖皮質激素大劑量沖擊療法穩定病情后，逐漸減量至維持治療劑量，可有效控制緩解期SLE的疾病活動，維持量5 mg/d和維持量10 mg/d均可維持良好的療效。但隨訪2年期間，觀察組A的不良反應發生率顯著低于觀察組B（P＜0.05），包括骨質疏松、胃腸道癥狀、血糖影響，低劑量維持治療的優點更為突出，安全性更好。

病情常在緩解期和疾病活動期中交替進行是SLE的顯著特點，因此當SLE處于緩解期，其治療目標在于預防復發。在SLE治療中，激素具有顯著的抗炎和免疫抑制的效應，也容易因體內堆積在遠期發生重大感染、骨質疏松、類庫欣綜合征等不良反應，雖然國內外均有指南推薦：若SLE病情處于疾病活動度低或完全緩解可進行激素完全撤停，但目前對于撤停激素的臨床數據仍較少，針對臨床靜止期是否可撤停激素的問題各界一直存在爭議，對于如何停和何時停，仍缺乏確切的臨床數據指導[11]。目前臨床上仍普遍認為SLE緩解期給予低劑量糖皮質激素維持治療可有效預防SLE復發，但對于其合理維持劑量和療程，是臨床上比較關注的課題，尤其是糖皮質激素長期使用，對HPA軸的抑制作用，近年來越來越引起臨床醫師的關注。

研究指出，當前糖皮質激素使用劑量與血清COR與ACTH水平存在負相關性關系，糖皮質激素劑量越大，對其水平抑制更明顯，且糖皮質激素治療3周后可逐漸出現HPA軸抑制[12]。其中COR是由腎上腺皮質束狀帶合成和分泌的內源性激素，主要調節糖、脂肪和蛋白質的代謝，而HPA軸為人體重要的內分泌軸，通過糖皮質激素受體對人體內信號傳導過程進行調節而起作用，ACTH可促進COR合成和分泌，發揮出調節代謝的作用，對抗機體應激反應，而COR可負反饋調節環路，繼而影響HPA軸功能[13]。有研究指出，≤7.5 mg/d的糖皮質激素長期使用，對ACTH水平并無明顯影響[14]。但即使使用低劑量糖皮質激素維持治療，也可影響內源性COR釋放，使腎上腺皮質對外源性激素的負反饋抑制更為敏感。本研究顯示，SLE患者在接受大劑量糖皮質激素沖擊療法后，兩組ATP、COR水平均顯著低于對照組（P＜0.05），表明使用大劑量糖皮質激素可對HPA軸造成明顯抑制；而緩解期SLE患者COR、ACTH與療程均無明顯相關性（P＞0.05），提示在本研究隨訪2年內，隨著較低劑量維持治療的療程遷延，糖皮質激素累積，并不會造成COR、ACTH水平的明顯抑制。

本研究中，觀察組A的COR和ACTH水平和觀察組B的COR水平在維持劑量治療6個月時已經從原來沖擊治療時的抑制狀態逆轉，有所回升，繼而逐漸下降，并且觀察組A治療6、12、24個月COR和ACTH水平仍高于治療前（P＜0.05），而觀察組B在治療24個月的COR基本降低至最初沖擊療法劑量導致的抑制狀態水平；同時觀察組B的ACTH水平在維持劑量治療6個月時處于抑制狀態，于治療12個月有所回升，繼而下降至最初沖擊療法劑量導致的抑制狀態水平；同時觀察組A治療24個月時COR和ATCH水平均高于觀察組B。提示糖皮質激素維持劑量增加均可對COR和ATCH水平造成影響。

綜上所述，長期5 mg/d和10 mg/d糖皮質激素維持治療的效果無明顯差異，5 mg/d劑量不良反應更少，遠期安全性更高。長期糖皮質激素維持治療可影響緩解期SLE患者的HPA軸功能，HPA軸功能的抑制程度與當前維持治療劑量有關，與激素維持療程無明顯相關。與5 mg/d糖皮質激素維持治療劑量相比，長期10 mg/d糖皮質激素維持治療可使COR、ACTH水平下降更明顯，抑制HPA軸功能，但仍需進一步研究探討證實。