唑來膦酸治療絕經后骨質疏松癥對白介素-6和胰島素樣生長因子-1表達的影響

鄧滿香 陳鷺玲 劉婧琦

絕經后骨質疏松是由雌激素缺乏引起，以骨痛、活動能力下降、骨畸形等為主要臨床表現的一種代謝性骨病，長期以往可導致骨量減少，骨密度降低，骨脆性增加，嚴重者可引發骨折[1]。臨床常以骨化三醇進行治療，通過對體內鈣離子進行調節，增加成骨細胞活性，提高密度，促使骨細胞形成，有效緩解骨質疏松癥狀[2]。余筱燕等[3]在其研究中表明，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、瘦素（Leptin）等細胞因子的變化可影響機體游離性激素水平，破壞骨微結構，加重骨質疏松癥狀。因此，有效調節IGF-1、Leptin是改善激素水平，延緩疾病進展的關鍵措施，但骨化三醇對上述指標無顯著影響，不能有效調節激素紊亂，骨質疏松癥狀控制效果不佳[4]。唑來膦酸是一種雙磷酸鹽類藥，可對膠原酶活性進行抑制，減少激素游離，促進骨形成，將其用于該疾病可能會更有效。基于此，廈門大學附屬中山醫院將對唑來膦酸注射液治療絕經后骨質疏松的效果進行探討，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書，選取廈門大學附屬中山醫院2019年4月-2020年7月收治的60例絕經后骨質疏松患者，納入標準：（1）符合文獻[5]骨質疏松癥的診斷標準；（2）絕經1年以上；（3）近3個月內未服用其他鈣補充劑藥物；（4）年齡為55歲及以上。排除標準：（1）由甲亢、痛風等導致的繼發性骨質疏松；（2）對所研究藥物過敏；（3）依從性差；（4）伴有多發性骨髓瘤等骨髓增生性疾病。按照隨機數字表法將患者分為對照組（n=30）和觀察組（n=30）。對照組年齡56～79歲，平均（67.49±7.59）歲；病程1～4年，平均（2.78±0.25）年；體重指數（BMI）18～25 kg/m2，平均（20.71±2.32）kg/m2；合并癥：糖尿病14例，高血壓13例，高血脂8例。觀察組年齡57～78歲，平均（66.87±7.42）歲；病程1～5年，平均（2.93±0.21）年；BMI 18～25 kg/m2，平均（20.67±2.27）kg/m2；合并癥：糖尿病13例，高血壓11例，高血脂9例。兩組上述資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

兩組均予以降血糖、飲食、運動等常規干預，并予以碳酸鈣D3片治療。對照組給予骨化三醇（羅蓋全，上海羅氏制藥，國藥準字J20150011，規格0.25 μg/粒）治療，口服，3次/d，0.25 μg/次。

觀察組給予唑來膦酸（艾瑞寧，國瑞藥業，國藥準字H20041955，規格4 mg/支）治療，與100 ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋后行靜脈滴注，滴注時間＞15 min，每 3～4 周一次，4 mg/ 次。

兩組均持續治療12個月。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察兩組骨密度、炎癥因子水平、骨代謝指標及激素水平。（1）骨密度：治療前后，采用雙能X線骨密度儀（上海三崴醫療，國械注進20152301019，型號EXA-PRESTO）測量腰椎L1～4、股骨頸、股骨粗隆骨密度值。（2）炎癥因子水平：治療前后，于晨起抽取患者空腹靜脈血3 ml，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清白介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（3）骨代謝指標：治療前后，抽取患者空腹靜脈血3 ml，采用全自動酶標免疫分析（無錫華衛德朗儀器，蘇械注準20202220124，型號DR-200B）測定骨堿性磷酸酶（BALP）、骨鈣素（BGP）、β-膠原降解產物測定（β-CTX）。（4）激素水平：治療前后，于晨起抽取患者空腹靜脈血3 ml，采用電化學發光法測量胰島素樣生長因子-1（IGF-1）；采用全自動生化分析儀（濟南來寶醫療器械，魯械注準20192220157，型號BK-400）檢測瘦素（Leptin）含量。

1.4 統計學處理

數據錄入SPSS 22.0軟件中分析，計數資料用率（%）表示，采用字2檢驗；計量資料用（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組骨密度比較

治療前，兩組腰椎L1～4、股骨頸、股骨粗隆骨密度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組腰椎L1～4、股骨頸、股骨粗隆骨密度高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組骨密度比較[g/cm3，（±s）]

表1 兩組骨密度比較[g/cm3，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 腰椎L1～4股骨頸 股骨粗隆治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=30） 0.71±0.16 0.97±0.23* 0.67±0.13 0.83±0.17* 0.69±0.11 0.84±0.14*對照組（n=30） 0.72±0.13 0.81±0.22* 0.66±0.14 0.71±0.15* 0.68±0.12 0.72±0.16*t值 0.266 2.753 0.287 2.899 0.336 3.092 P值 0.791 0.008 0.775 0.005 0.738 0.003

2.2 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組IL-8、TNF-α、IL-6水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組IL-8、TNF-α、IL-6水平低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組炎癥因子水平比較（±s）

表2 兩組炎癥因子水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 IL-8（ng/L）TNF-α（pg/ml）IL-6（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=30） 422.81±51.41 319.78±42.73* 6.93±1.21 3.21±0.79* 11.96±2.49 7.61±1.31*對照組（n=30） 419.37±52.91 354.29±41.64* 6.38±1.19 4.18±0.81* 12.12±2.58 8.56±1.85*t值 0.255 3.168 1.775 4.696 0.244 2.295 P值 0.799 0.002 0.081 ＜0.001 0.808 0.026

2.3 兩組骨代謝指標比較

治療前，兩組BALP、BGP、β-CTX比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組BALP、BGP、β-CTX低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組骨代謝指標比較（±s）

表3 兩組骨代謝指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 BALP（IU/L）BGP（ng/L） β-CTX（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=30） 34.71±4.65 20.14±3.15* 15.47±3.25 8.93±2.18* 0.48±0.13 0.33±0.07*對照組（n=30） 35.14±4.76 23.08±3.21* 16.31±3.41 10.87±2.01* 0.49±0.12 0.39±0.08*t值 0.354 3.581 0.977 3.583 0.310 3.092 P值 0.725 0.001 0.333 0.001 0.758 0.003

2.4 激素水平比較

治療前，兩組Leptin、IGF-1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組IGF-1水平高于對照組，Leptin水平低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組激素水平比較（±s）

表4 兩組激素水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 IGF-1（ng/ml）Leptin（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=30） 195.52±34.49 236.42±38.06* 13.91±2.25 8.23±1.41*對照組（n=30） 194.93±33.96 212.95±37.82* 14.12±2.49 9.81±1.54*t值 0.067 2.396 0.343 4.145 P值 0.947 0.020 0.733 ＜0.001

3 討論

絕經后婦女因其骨微結構變化、骨骼脆性增加常導致骨質疏松，若不及時予以治療可增加骨折風險，影響患者身心健康。骨化三醇是一種維生素D類似物，其內含有維生素D3的生物活性，可通過促進人體腸道對鈣、磷的主動吸收，使骨質新陳代謝增加，骨密度增強，從而有效緩解骨痛、骨畸形等臨床癥狀，調節骨礦化，促進骨形成[6]。但就目前研究來看，激素缺乏是導致絕經后骨質疏松發生的重要原因，但骨化三醇極少作用于IGF-1、Leptin等激素指標，在改善激素紊亂方面具有一定缺陷，不利于臨床癥狀的改善[7]。唑來膦酸可通過抑制甲羥戊酸通路，加速破骨細胞凋亡，在調節骨代謝的同時可促進骨生長[8]，將其用于絕經后骨質疏松癥患者可能會彌補骨化三醇的不足。

激素水平降低是導致絕經后骨質疏松癥發生發展的重要機制。IGF-1、Leptin是參與激素水平調節的重要指標，其中IGF-1是一種具有與胰島素結構類似的多肽，可在生長激素介導下與成骨細胞受體相結合參與氨基酸攝取，降低膠原酶活性，從而合成膠原，調節激素紊亂[9]。Leptin作為多肽類激素，可在下丘腦與受體結合，其水平升高可對骨形成進行抑制。本研究中觀察組腰椎L1～4、股骨頸、股骨粗隆骨密度高于對照組，觀察組IGF-1水平高于對照組，Leptin低于對照組（P＜0.05），說明唑來膦酸能夠調節激素水平，提高骨密度。可能的原因是首先茍靜等[10]將唑來膦酸應用于絕經后骨質疏松發現，其藥理學活性較強，可使骨生成的生理過程加快，抑制其體內破骨細胞活性，誘發破骨細胞凋亡，促進骨骼形成。本研究沿用其唑來膦酸發現，該藥物注射后可快速分布至全身骨骼，抑制甲羥戊酸通路，破壞破骨細胞，從而提高骨密度及骨質量，改善骨質疏松異常癥狀，與其研究結果相符。其次唑來膦酸是一種雙膦酸鹽制劑，其特有的R2側鏈基團咪唑雜環結構，可與表面羥磷灰石相結合，使其晶體有效聚集于類骨質，減少破骨細胞內微小結構蛋白合成，促進正常骨質形成[11]。同時唑來膦酸可降低游離雌激素生物學活性，阻止鈣離子向血管平滑肌滲透轉移，增強骨組織葡萄糖因子含量，使其充分攝取葡萄糖，減少膠原酶活性，有效提高IGF-1表達水平，降低Leptin含量，從而達到調節激素紊亂，增加骨密度的目的。

TNF-α由T細胞分泌而來，其可因T細胞激活引起IL-6、IL-8等大量炎癥因子釋放，從而沿細胞內信號通路激活破骨細胞，促使骨髓干細胞分化，骨吸收增加，造成骨質疏松[12]。本研究中觀察組IL-8、TNF-α、IL-6水平均低于對照組（P＜0.05），說明唑來膦酸可降低炎癥因子水平。可能的原因是唑來膦酸注射后可迅速進入骨骼細胞，降低細胞內法尼基焦磷酸合成酶活性，抑制信號通路傳導，減少破骨細胞數量，有效防止炎性反應因子于細胞基質外沉積[13]，從而改善炎性反應狀態，抑制免疫增殖，延緩骨質疏松形成。同時曾海勇等[14]研究表明，絕經后女性因其破骨細胞活性增強，導致IL-6合成增多。因此，對破骨細胞活性進行抑制可降低機體炎癥因子水平。本研究中唑來膦酸通過與骨質結合，抑制破骨細胞分泌釋放，促使細胞凋亡，可有效降低炎癥因子水平。

BALP、BGP、β-CTXBGP、25-OH-VD是 檢 驗骨代謝的重要指標。其中BALP是由成骨細胞分泌而來的非膠原蛋白，可反映成骨細胞的功能情況。25-OH-VD是維生素D3的一種活化形式，主要用于評估骨骼的生長和鈣化。β-CTX是由破骨細胞釋放入血而形成的Ⅰ型膠原蛋白，可對骨吸收情況進行反映[15]。BALP、BGP、β-CTXBGP升高，25-OH-VD降低可使破骨細胞活性增加，導致骨骼中的鈣溶解后跟隨血液流失，加速骨吸收，最終引起骨質疏松。觀察組BALP、BGP、β-CTX低于對照組（P＜0.05），說明唑來膦酸能夠改善骨代謝。可能的原因是王鴻儒等[16]表明，唑來膦酸能夠明顯改善骨代謝標志物水平，增加骨質礦化，增強成骨細胞功能。本研究將唑來膦酸用于絕經后骨質疏松患者發現，該藥所含有的雙磷酸化合物對礦化骨具有強親和力，可通過腎臟、肝臟代謝后進入骨組織，提高其對BALP的敏感性，抑制破骨細胞活性，從而降低BGP、β-CTXBGP水平，調節骨代謝，促進骨形成，與其研究結果相符。

綜上所述，唑來膦酸注射液通過調節絕經后骨質疏松患者炎癥因子水平和激素水平，增加其骨密度，改善骨代謝，從而促進骨生長。本研究不足之處在于樣本量較小，且尚未對患者進行長期跟蹤調查隨訪，其可能導致研究結果出現偏倚，下一步研究將擴大樣本量和延長隨訪時間進行高質量研究，進一步驗證唑來膦酸注射液的應用價值。