化療聯合帕博利珠單抗對晚期非小細胞肺癌患者的影響

柯彩屏 林華明 陸小玲

肺癌是一種十分常見的惡性腫瘤疾病，是導致死亡的最常見疾病因素，臨床中具有較高的發病率，非小細胞肺癌的發生率約占原發性肺惡性腫瘤的80%[1]。臨床中醫生多采取腫瘤完全切除的方式進行治療，雖然能夠有效地提升患者的生存率，然而仍然有30%的Ⅰ期患者出現復發情況[2]。對于局部晚期非小細胞肺癌患者，容易發生腫瘤轉移情況，手術后需要進行化療治療來消滅癌細胞。晚期非小細胞肺癌化療是主要治療手段之一，但是由于在化療過程中機體同時也會遭受損害，副作用較大[3]。因此，免疫治療成為可供醫生選擇的另一種治療方案。新型pd-1抑制劑帕博利珠單抗可以激活T細胞及宿主的免疫系統，有效識別并消除癌細胞，同時提升患者的機體免疫力，具有良好治療效果[4-6]。本研究將對晚期非小細胞肺癌患者采取化療聯合帕博利珠單抗治療的效果進行分析討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2021年1月60例茂名市人民醫院收治的晚期非小細胞肺癌患者作為研究對象。納入標準：經組織學或細胞學病理診斷為肺癌，為晚期非小細胞肺癌；未接受過相關的抗腫瘤治療；具有可測量或可評價的腫瘤病灶；任意PD-L1表達狀態；EGFR、ALK基因野生型；美國東部腫瘤協作組體力狀況評分≤1分。排除標準：有嚴重的藥物過敏史；合并自身免疫性疾病或間質性肺炎；合并其他惡性腫瘤；嚴重心臟、肝臟、腎臟疾病，血液系統疾病；妊娠或哺乳期婦女；有認知功能障礙、存在精神異常；未按規定用藥，不愿配合隨訪。采用隨機數字表法將其分為對照組和研究組，各30例。對照組中男女分別為20、10例；年齡52～72歲，平均（62.5±0.9）歲；其中Ⅲb期11例，Ⅳ期19例。研究組中男女分布為21、9例；年齡52～73歲，平均（62.9±0.7）歲；其中Ⅲb期12例，Ⅳ期18例。兩組年齡、性別等基本資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準開展，患者對本次研究知情同意且自愿參與。

1.2 方法

對照組給予常規化療，多西他賽（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20030561）75 mg/m2d1+順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358）25 mg/m2d1～3靜脈滴注治療，每3周為1個療程，每個治療周期監測患者藥物不良反應，6個療程后，在患者毒性可耐受的情況下，給予多西他賽75 mg/m2d1 ，每3周一次單藥維持治療。研究組給予化療聯合帕博利珠單抗[MSDIreland（Carlow），注冊證號S20180019]治療，常規化療方式與對照組相同；每個治療周期的第1天將200 mg的帕博利珠單抗與100 ml的氯化鈉注射液進行混合，采取靜脈滴注方式，每次持續滴注至少30 min，每3周為1個療程，4個療程后予帕博利珠單抗200 mg每3周一次維持治療，每治療2個周期評估效果及毒副反應。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）免疫功能：比較兩組治療前后免疫功能指標， 包 括 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。（2） 生活質量：比較兩組治療前后生活質量，采用肺癌患者生活量表（FACT-L）和健康狀況調查簡表（SF-36）進行生活質量評估。FACT-L的評估內容包括生理、功能、情感、社會家庭、醫患關系及附加狀況6方面，總分為220分，分值越高，表明生活質量越好[7]。SF-36量表包含生理機能、生理職能、軀體疼痛、精力、一般健康狀況、情感職能、社會功能、精神健康等方面，粗分換算為100分標準分，得分與生活質量正相關[8]。（3）臨床療效：比較兩組治療后臨床效果，具體評價標準，CR：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結（包括靶結節和非靶結節）直徑減少至＜10 mm；PR：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；SD：靶病灶減小的程度沒達到PR水平，介于PR與PD兩者之間；PD：所有測量靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%，出現一個或多個新病灶也視為疾病進展。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數 ×100%。（4）無進展生存期（PFS）：PFS為自患者應用化療或化療聯合帕博利珠單抗治療方案第1天至第1次發生疾病進展或任何原因死亡的時間。治療后每個月隨訪1次，中位PFS又稱半數無進展生存期，表示恰好有50%的患者未出現疾病進展的時間。（5）治療期間不良反應：包括白細胞減少、血小板降低、惡心嘔吐、皮疹、甲狀腺功能異常及肝肺功能異常。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組免疫功能比較

治療后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于對照組，CD8+水平低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組免疫功能比較（±s）

表1 兩組免疫功能比較（±s）

組別 CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=30） 66.15±3.46 65.31±2.14 37.01±3.49 34.26±2.34 25.91±3.21 25.41±1.71 1.19±0.23 1.12±0.24研究組（n=30） 66.83±5.24 70.23±3.12 37.26±2.58 41.04±2.03 26.42±4.16 23.12±0.98 1.11±0.42 1.43±0.26 t值 0.596 7.123 0.316 11.988 0.532 6.364 0.915 4.799 P值 0.554 0.000 0.754 0.000 0.597 0.000 0.364 0.000

2.2 兩組生活質量比較

治療前兩組FACT-L、SF-36評分比較差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組FACT-L、SF-36評分升高。治療后研究組FACT-L、SF-36評分均明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組生活質量比較[分，（±s）]

表2 兩組生活質量比較[分，（±s）]

組別 FACT-L評分SF-36評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=30） 121.98±13.86 147.15±14.85 75.11±9.49 79.14±5.82研究組（n=30） 123.79±14.21 178.84±16.83 75.46±9.96 89.26±2.97 t值 0.499 7.733 0.139 7.529 P值 0.619 0.000 0.890 0.000

2.3 兩組臨床療效比較及中位PFS

對照組中位PFS為5.2個月，研究組中位PFS為9個月，治療后研究組客觀緩解率為76.67%，明顯高于對照組的50.00%（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較

2.4 兩組不良反應比較

研究組白細胞減少發生率明顯低于對照組（P＜0.05），兩組血小板減少、惡心嘔吐、皮疹、肝肺功能異常、甲狀腺功能異常發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

非小細胞肺癌在當前全世界范圍內屬于發病率最高的癌癥，由于早期患者臨床表現通常是無明顯癥狀，造成病情拖延發展，最終確診時已達晚期，讓患者錯過早期的最佳治療時機[9]。而晚期患者即使通過手術治療，預后效果也不理想。目前臨床上療效比較好的是采用鉑劑化療的方式來幫助患者清除癌細胞，延長患者的生存周期。但是化療的過程通常會給患者的消化系統和肝、腎等器官造成一定的副作用，長期的化療過程也對患者的生活質量產生嚴重影響[10-11]。近年來通過調動激活機體免疫系統的免疫療法成為治療癌癥的一種新方案，該方案目前已取得突破性的進展。細胞免疫是抗腫瘤免疫反應的主要免疫方式，而T淋巴細胞是細胞免疫的核心[12]。多項研究表明，帕博利珠單抗在抗腫瘤機制中能起到協同作用，可以通過激活T細胞的方式來激活人體免疫系統，協助免疫系統消除腫瘤細胞[13-14]。CD3是存在于T淋巴細胞表面的特有分子標志，T淋巴細胞可以細分為CD4+T和CD8+T細胞，而CD4+T在抗腫瘤免疫中具有核心作用，促進機體產生抗體；CD8+T具有抑制細胞免疫的作用，因此CD8+T細胞的增長會抑制機體免疫功能；CD4+/CD8+比值的下降會削弱免疫系統對腫瘤細胞的清除能力，抑制機體免疫系統。本研究結果顯示，在使用化療聯合帕博利珠單抗治療4個療程后研究組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組（P＜0.05）。表明帕博利珠單抗能促進機體激活免疫系統，增加機體抗腫瘤能力。治療后，兩組FACT-L、SF-36評分升高，研究組治療后FACT-L、SF-36評分均明顯高于對照組（P＜0.05），表明化療聯合帕博利珠單抗對患者生活質量具有改善作用。治療后研究組客觀緩解率為76.67%，明顯高于對照組的50.00%（P＜0.05）。研究組中位PFS為9個月，對照組中位PFS為5.2個月。研究組白細胞減少發生率明顯低于對照組（P＜0.05），說明研究組的骨髓抑制的概率比對照組低。通過化療聯合帕博利珠單抗治療，部分患者會血小板減少、出現惡心嘔吐、皮疹、甲狀腺功能異常、肝肺功能異常的情況，但其發生率與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），且未出現其他不適。

綜上所述，化療聯合帕博利珠單抗在改善晚期非小細胞肺癌患者免疫系統方面具有積極作用，同時也提升了患者的生活質量，延長患者PFS，值得臨床推廣。