健脾養榮湯治療原發性肝癌術后癌因性疲乏的臨床研究＊

歐陽震文 吳玉華

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是指癌癥本身或癌癥治療引起的持續性主觀疲勞[1]。這種情況在惡性腫瘤患者中的發生率可達48%～56%[2]，嚴重降低患者生活質量，影響后續治療計劃及其預后。本文主要探討八珍湯加味治療原發性肝癌術后癌因性疲乏的臨床效果，現具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準，（1）原發性肝癌診斷診斷標準參照文獻[3]《內科學》中對于原發性肝癌的診斷標準。（2）癌因性疲乏診斷標準參照文獻[4]《國際疾病分類標準》第10版（ICD-10）癌因性疲乏的診斷標準：疲勞感反復出現，超過14 d未緩解，同時有以下癥狀中的5個或5個以上，①身體沉重無力；②注意力易分散；③對事物缺乏興趣，心情低落；④睡眠時間嚴重增多或減少；⑤休息不能緩解；⑥行動不便；⑦出現悲傷感、挫折感等；⑧影響患者曾經的正常生活；⑨近期記憶力下降；⑩疲勞感持續數小時。（3）氣血兩虛證診斷標準：參照文獻[5]《新中醫臨床研究指導原則》（試行）診斷標準。納入標準：（1）確診為原發性肝癌；（2）符合癌因性疲乏診斷標準；（3）符合氣血虧虛證型的中醫診斷標準；（4）年齡≥20歲，卡式功能狀態評分量表（KPS）評分≥60分；（5）預計生存期≥3個月。排除標準：（1）嚴重肝腎功能障礙；（2）孕婦和哺乳期婦女；（3）對研究藥物過敏或不耐受；（4）正在參加其他臨床藥物研究。所有病例資料均來自2020年6月1日-2021年6月1日在湖南省中醫藥研究院附屬醫院腫瘤科門診或住院治療的原發性肝癌患者，符合西醫與中醫診斷標準，滿足納入和排除標準60例。根據隨機數字表分為兩組，治療組和對照組各30例。至隨訪3個月結束時，兩組均無失訪病例。治療組中，男21例，女9例；平均年齡（48.92±10.12）歲；平均病程（8.74±2.46）個月，平均KPS評分（67.5±5.8）分，其中Ⅰ期5例，Ⅱ期11例，Ⅲ期14例。對照組中，男21例，女9例；平均年齡（50.27±11.16）歲；平均病程（9.38±2.54）個月，平均KPS評分（68.4±6.3）分，其中Ⅰ期患者4例，Ⅱ期11例，Ⅲ期15例。兩組性別、年齡及病程方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已得到醫院醫學倫理委員會批準。患者知情同意和自愿參與。

1.2 方法

1.2.1 對照組 基礎治療，包括運動療法、營養咨詢、睡眠管理和心理社會疏導等方式進行輔助治療[6]。

1.2.2 治療組 基礎治療聯合口服健脾養榮湯的中藥湯劑治療，其中藥物包括人參10 g，茯苓10 g，白術 10 g；甘草 10 g，白芍 10 g，川芎 10 g，熟地黃10 g，當歸 10 g，黃芪 30 g，黃精 20 g，山藥 15 g，1劑/d，由湖南省中醫研究院附屬醫院中藥房統一提供，由煎藥室統一煎煮，每劑煎2次，兩次煎藥混合到 400 ml，早晚兩次溫服，200 ml/次。

兩組療程均為3個月，3個月后觀察療效。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 Piper疲乏修訂量表中文版（RPFS-Chinese version，RPFS-CV）（以下簡稱Piper疲乏量表）包含行為、情感、軀體、認知四個維度。分數越高表明疲勞程度越高，無疲乏得0分，輕度疲乏得1～3分，中度疲乏得4～6分，重度疲乏得7～10分[7]。

1.3.2 營養狀態指標 比較治療前后血紅蛋白（Hb，參考值范圍，男：120～165 g/L，女：110～150 g/L）、白蛋白（Alb，參考值范圍 35～51 g/L）、總蛋白（TP，參考值范圍60～80 g/L）水平變化。

1.3.3 炎癥因子指標 采用酶聯免疫吸附法檢測，比較治療前后白細胞介素-1（IL-1，參考值范圍：5～15 ng/L）、IL-6（參考值范圍：0.1～7 ng/L）、IL-8（參考值范圍：8.1～21.3 ng/L）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平（參考值范圍：7.4～15.4 ng/L）。以上檢驗均由湖南中醫藥研究院附屬醫院檢驗科完成。

1.3.4 HAD 情 緒 測 定 表（hospital anxiety and depression scale，HAD） 用于評價患者的焦慮抑郁狀況。該表分A、D兩種測試題，各7個問題，A評價焦慮情況，D評價抑郁情況，根據患者的自我評價程度分為0～3分，分值越高表示程度越重，各題得分之和分別為每種類型的測試題的總分，0～7提示正常，8～10分提示處于輕度焦慮或抑郁狀態，11～14分提示處于中度焦慮或抑郁狀態，15～21分提示處于重度焦慮或抑郁狀態[8]。

1.3.5 生活質量評分 將Kamofsky（KPS）百分制評分作為判定患者生活質量狀態的依據。

1.3.6 安全性評價 記錄試驗過程中發生的未預知的不良反應，包括臨床表現、嚴重程度、處理措施等。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組治療前后RPFS-CV評分比較

治療前兩組RPFS-CV各維度得分差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后各維度得分均較治療前有所下降，且治療組明顯低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組RPFS-CV評分比較[分，（±s）]

表1 兩組RPFS-CV評分比較[分，（±s）]

維度 組別 治療前 治療后 t值 P值行為 對照組（n=30） 6.15±1.50 5.24±1.43 2.872 0.006治療組（n=30） 6.19±1.53 4.36±1.17 5.326 0.000 t值 -1.030 2.349 P值 0.919 0.022認知 對照組（n=30） 5.90±1.58 5.26±1.47 1.234 0.222治療組（n=30） 6.06±1.60 4.23±1.33 5.519 0.000 t值 -0.506 3.029 P值 0.615 0.004情感 對照組（n=30） 5.89±1.53 4.90±1.35 3.169 0.002治療組（n=30） 6.13±1.47 4.02±1.38 6.178 0.000 t值 -0.422 2.015 P值 0.675 0.049軀體 對照組（n=30） 5.87±1.65 4.84±1.33 3.064 0.002治療組（n=30） 5.86±1.59 4.04±1.35 5.239 0.000 t值 -0.27 2.363 P值 0.979 0.022

2.2 兩組治療前后TP、Alb、Hb水平比較

治療前兩組TP、Alb、Hb水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組TP、Alb、Hb水平均較前升高，治療組高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組TP、Alb、Hb水平比較[g/L，（±s）]

表2 兩組TP、Alb、Hb水平比較[g/L，（±s）]

指標 組別 治療前 治療后 t值 P值TP 對照組（n=30） 45.86±4.28 48.48±4.18 -4.874 0.000治療組（n=30） 45.67±4.29 58.12±5.46 -17.025 0.000 t值 0.031 -14.467 P值 0.976 0.000 Alb 對照組（n=30） 23.56±4.52 25.48±4.47 -3.457 0.002治療組（n=30） 23.67±4.38 32.12±4.91 -13.533 0.000 t值 -3.470 -10.420 P值 0.730 0.000 Hb 對照組（n=30） 96.86±6.57 101.27±6.42 -4.172 0.000治療組（n=30） 96.12±6.28 111.32±7.20 -12.811 0.000 t值 0.746 -15.330 P值 0.894 0.000

2.3 兩組治療前后IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α水平變化比較

治療前兩組IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組各項指標均較前降低（P＜0.05）；治療組降低效果更顯著（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平比較[ng/L，（±s）]

表3 兩組IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平比較[ng/L，（±s）]

指標 組別 治療前 治療后 t值 P值IL-1 對照組（n=30） 40.32±4.62 28.26±2.46 17.853 0.000治療組（n=30） 40.73±4.89 23.45±6.22 19.906 0.000 t值 -7.55 8.681 P值 0.453 0.000 IL-6 對照組（n=30） 45.27±5.09 36.39±4.32 9.187 0.000治療組（n=30） 45.08±4.89 28.72±3.67 14.838 0.000 t值 3.414 10.047 P值 0.675 0.000 IL-8 對照組（n=30） 24.64±2.72 18.62±2.41 7.902 0.000治療組（n=30） 24.71±2.32 15.14±2.34 11.293 0.000 t值 -2.037 6.384 P值 0.381 0.000 TNF-α 對照組（n=30） 36.34±4.72 31.92±6.41 4.275 0.001治療組（n=30） 36.14±5.32 26.19±4.64 11.932 0.000 t值 5.295 8.864 P值 0.426 0.000

2.4 兩組HAD情緒測定評分比較

治療前，兩組HAD抑郁、焦慮評分差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后抑郁、焦慮評分均有所下降，但對照組治療效果不明顯（P＞0.05），而治療組明顯低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組HAD情緒測定評分比較[分，（±s）]

表4 兩組HAD情緒測定評分比較[分，（±s）]

指標 組別 治療前 治療后 t值 P值抑郁評分 對照組（n=30） 10.54±2.29 9.06±1.52 1.366 0.056治療組（n=30） 11.42±2.42 7.10±1.04 6.042 0.000 t值 -0.672 3.603 P值 0.144 0.035焦慮評分 對照組（n=30） 11.43±2.46 9.37±2.66 2.023 0.067治療組（n=30） 11.33±1.96 7.73±2.31 5.239 0.000 t值 0.872 2.987 P值 0.597 0.042

2.5 兩組治療前后生活質量評分

兩組治療后KPS評分水平升高，且治療組明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組KPS評分比較[分，（±s）]

表5 兩組KPS評分比較[分，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值對照組（n=30） 68.4±6.3 72.4±5.1 9.283 0.001治療組（n=30） 67.5±5.8 87.6±5.3 12.652 0.000 t值 0.819 11.266 P值 0.076 0.000

2.6 兩組安全性比較

研究過程中，兩組均未發現明顯相關不良反應。

3 討論

CRF的病因及發病機制尚不清楚，目前各項研究均表明其可能受到腫瘤本身、治療、并發癥、社會心理等多方面的影響。一方面，腫瘤的細胞增殖、發展能激活促炎細胞因子網絡，釋放如腫瘤壞死因子（TNF）等炎癥因子，影響正常人體細胞功能代謝的功能，從而導致機體功能降低，造成免疫因子紊亂，引發內分泌功能的改變，使腫瘤患者產生疲勞、疼痛、失眠、焦慮等不適表現[9]。另一方面，腫瘤的治療，如手術、放化療等，應激導致蛋白動員增加，增加能量消耗，加重了機體負荷[10]。此外，腫瘤患者易受貧血、惡病質、癌性疼痛等并發癥影響，產生焦慮抑郁的心理狀況。受此諸多方面影響，腫瘤患者患CRF概率很高，并且貫穿腫瘤的發展、治療及預后全過程，影響生活質量、后續治療計劃及其預后，患者及其家人都深受其害，卻缺乏行之有效的干預措施。目前，西醫CRF的藥物治療主要包括EPO、皮質類固醇激素、精神興奮劑等，尚只有對癥支持治療，且受到副作用的限制，無法廣泛而長期的使用[11]。健康宣教、心理疏導、運動鍛煉、飲食干預等非藥物治療方式有一定的療效，但是在依從性與具體的干預措施等方面還需進一步完善和研究[12]。

中醫認為人體是以五臟為中心的有機整體，講究整體觀念，注重辨證論治，在緩解不良反應，改善生活質量方面有著諸多優勢。根據CRF的癥狀描述，其在中醫上應當歸為“虛勞”范疇。熊家青等[13]認為肝癌術后患者CRF病因當屬大病久病，失于調理；病機當為五臟虛損，久虛不復，主要病位在脾腎，脾腎虧虛，則氣血生化無源，故氣血虧虛證多見，治療應以扶正為主，驅邪為輔。在此理論基礎之上，吳玉華老師常選用自擬健脾養榮湯來治療肝癌術后CRF患者。健脾養榮湯由八珍湯加減化裁而來，方中各味中藥所發揮的藥理學作用已被證實，有研究表面人參最重要的成分人參皂苷能對腫瘤細胞產生抑制作用，并促進腫瘤細胞的死亡[14]；熟地黃可有效抑制血清尿素氮及血乳酸的生成，起到抗疲勞的效果[15]；白術、茯苓均能通過提高免疫系統功能，抑制炎癥因子而增強抗腫瘤作用[16-17]；川芎、白芍具有保護肝功能，止痛及抗炎的功能[18-19]；當歸有緩解血管平滑肌痙攣，減少血小板聚集的作用[20]；甘草有著抗炎、調節免疫、抗氧化、抗肝纖維化等作用[21]；黃芪多糖可通過阻滯肝癌細胞周期，激活細胞的自噬作用，使細胞凋亡[22]；黃精多糖在抗腫瘤和免疫調節上均有較強的藥理活性[23]；柴胡中的柴胡皂苷D能通過阻滯細胞周期、抑制其增殖，發揮抗腫瘤作用[24]。諸藥合用以達到改善造血、血流、調節免疫、抑制炎癥因子、抗氧化等藥理作用。

本研究結果顯示，治療組在改善RPFS-CV評分、營養指標、炎癥因子水平、HAD評分、KPS評分等方面頗具療效（P＜0.05），而對照組在RPFSCV評分中的認知維度與焦慮抑郁評分無明顯改善（P＞0.05），其余各項指標有所好轉；與對照組相比，治療組明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組均未出現相關不良反應。說明口服健脾養榮湯復方能通過減輕炎癥水平，調節機體免疫功能，改善營養狀態，緩解焦慮抑郁狀態，從而改善原發性肝癌術后癌因性疲乏程度，提高生活質量，且藥物的安全性良好，具有廣泛的臨床應用價值。