托法替布聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎的效果及對血清14-3-3η蛋白、RF的影響

趙相卓 李連菊 王穎 王榮華 沈徑仿 王京旭

類風濕關節炎（RA）是一種慢性終身性自身免疫性疾病，女性患病率高于男性[1]。據流行病學調查顯示，我國RA的患病率為0.3%～0.4%，青壯年人群雖然并非主要發病對象，但該病在青壯年中也十分常見[2-3]。RA主要侵蝕骨及關節組織，患者癥狀主要以關節腫脹、疼痛、壓痛為主，隨著病情的進展可導致關節畸形，最終喪失關節功能，不僅嚴重影響患者的生活質量，還會給家庭和社會帶來沉重的負擔。甲氨蝶呤是美國風濕病學會推薦的治療RA的一線藥物，也是臨床使用最廣泛的藥物，但從多個病例治療效果上分析，單一藥物在緩解疼痛方面仍然有局限性，所以聯合用藥十分必要。托法替布是一種激酶抑制劑，有研究證明其在類風濕關節炎治療上有確切的療效[4]。為此，本研究采用托法替布聯合甲氨蝶呤治療RA，對效果及治療前后血清14-3-3η蛋白、類風濕因子（RF）水平進行檢測，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇邢臺市人民醫院2019年10月-2021年1月收治的RA患者168例。（1）納入標準：①自愿配合；②符合文獻[5]《2018年中國類風濕關節炎診療指南》中RA的診斷標準。（2）排除標準：①精神疾??；②妊娠期女性；③哺乳期女性；④合并內分泌系統疾??；⑤合并血液系統疾病；⑥合并嚴重的心、腦、腎、肝等重要臟器疾?。虎吆喜盒阅[瘤；⑧合并肺結核；⑨合并十二指腸潰瘍；⑩合并乙肝病毒性肝炎。應用隨機數字表法將患者分成兩組。觀察組84例，其中男33例，女51例；年齡19～53歲，平均（36.0±6.7）歲。對照組84例，其中男31例，女53例；年齡18～52歲，平均（35.8±6.9）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經倫理委員會批準，患者對研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組應用甲氨蝶呤治療，給予患者口服甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司；國藥準字H31020644；劑型：片劑；規格：2.5 mg×16片），4片/次，1次/周，持續用藥3個月。

觀察組在對照組基礎上，加用托法替布治療。給予患者口服枸櫞酸托法替布片（湖南科倫制藥有限公司；國藥準字H20203280；劑型：片劑；規格：5 mg×20片），1片/次，2次/d，持續用藥3個月。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）比較兩組療效。治療后，采用美國風濕病學會（ACR）療效評價標準進行評價，包括5個條目及28個腫脹及觸痛部位。5個條目分別為：①患者對自己疼痛情況評價[視覺模擬評分法（VAS）][6]；②患者對疾病目前總體狀況評價（VAS）[6]；③醫生對患者基本的總體狀況評價（VAS）[6]；④健康評估問卷（HAQ）[7]；⑤急性期反應物[紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）]。其中，ACR20為腫脹及腫痛有20%改善，上列5項至少有3項改善20%；ACR50為腫脹及腫痛有50%改善，上列5項至少有3項改善50%；ACR70為腫脹及腫痛有70%改善，上列5項至少有3項改善70%。（2）比較兩組治療前、后的血清14-3-3η蛋白及RF水平。清晨受檢者空腹時采集4 ml外周靜脈血，以 3 500 r/min，離心 20 min，離心半徑為 12 cm，分離上層的血清，應用酶聯免疫吸附法進行血清14-3-3η蛋白水平檢測，應用散射免疫比濁法進行RF水平檢測。（3）記錄兩組藥物的不良反應。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組療效比較

觀察組ACR20率為90.48%，ACR50率為60.71%，ACR70率為41.67%，而對照組分別為70.24%、33.33%、21.43%，觀察組治療后ACR20率、AVR50率、ACR70率均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效對比[例（%）]

2.2 兩組治療前、后血清14-3-3η蛋白水平比較

兩組治療前血清14-3-3η蛋白水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后血清14-3-3η蛋白水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后血清14-3-3η蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前、后血清14-3-3η蛋白水平對比[mg/L，（±s）]

表2 兩組治療前、后血清14-3-3η蛋白水平對比[mg/L，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值觀察組（n=84） 0.42±0.12 0.23±0.07 8.731 ＜0.05對照組（n=84） 0.44±0.11 0.36±0.09 3.676 ＜0.05 t值 0.919 5.974 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組治療前、后血清RF水平比較

兩組治療前血清RF水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后血清RF水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后血清RF水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組治療前、后血清RF水平對比[mg/L，（±s）]

表3 兩組治療前、后血清RF水平對比[mg/L，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值觀察組（n=84） 210.37±26.57 86.47±10.39 12.052 ＜0.05對照組（n=84） 206.84±26.03 125.73±14.53 7.890 ＜0.05 t值 0.343 3.819 P 值 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組不良反應比較

兩組治療過程中均無明顯不良反應發生。

3 討論

RA的病理表現主要為關節滑膜的炎性細胞浸潤及血管翳形成[8]。目前RA雖無法徹底治愈方法，但可通過藥物減輕炎性反應和臨床癥狀，延緩或阻止病情的進展。甲氨蝶呤是治療RA的一線藥物，但從多個病例治療的效果顯示，單一藥物在緩解疼痛方面療效有限。近年來，靶向分子生物制劑逐漸研發并應用于臨床[9]。JAK激酶是一系列細胞內酪氨酸激酶，有兩個成員相互磷酸化后激活信號轉導和轉錄活化因子（STAT），可調節介導和分化細胞增殖的靶基因表達，其作用十分關鍵。雖然目前RA的發病機制尚未完全闡明，但相關的動物實驗研究發現，阻斷JAK-STAT信號通路可減輕類風濕關節炎動物模型的炎性反應[10]。托法替布是一種新型JAK-STAT信號通路的小分子JAK拮抗劑。有研究證明其在類風濕關節炎治療上有較好的效果和安全性[11]。本研究結果顯示，兩組均無明顯不良反應病例，提示甲氨蝶呤聯合托法替布治療RA可提高效果，且不增加不良反應，具有較高的安全性。

酪氨酸3-加單氧酶/色氨酸5-加單氧酶激活蛋白（14-3-3蛋白）是一種廣泛表達于真核細胞的酸性可溶性高度螺旋的二聚體蛋白質，最初的發現始于20世紀60年代，是在牛腦細胞中，共有7個亞型[12]。其后，Ghahary于2007年在類風濕關節炎患者的血清中檢出14-3-3η，且發現其在類風濕關節炎患者血清中的表達明顯高于正常人群，提示14-3-3η可能是類風濕關節炎患者關節損傷過程中引起促炎細胞因子表達的重要因子[13-15]。本研究結果顯示，兩組治療后血清14-3-3η蛋白水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后血清14-3-3η水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。托法替布可拮抗小分子JAK，且多項研究證明其具有與腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）等拮抗劑相同的療效，觀察組應用后炎癥反應進一步減輕，因此血清14-3-3η蛋白水平進一步降低，但托法替布降低血清14-3-3η蛋白水平的機制尚不明確，有待進一步研究。RF是診斷類風濕關節炎的特異性標志物，也是評估療效與預后的重要指標之一。本研究結果顯示，兩組治療后血清RF水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后血清RF水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示甲氨蝶呤聯合托法替布治療RA可提高預后。

綜上所述，托法替布聯合甲氨蝶呤可降低RA患者血清14-3-3η蛋白、RF水平，提高療效，而且不增加不良反應，具有較高的安全性。