乳腺幼年性纖維腺瘤臨床病理分析

魏勝男 蘇雅潔 李文帥

乳腺纖維腺瘤是一種乳腺最常見(jiàn)的良性雙相分化的腫瘤，起源于終末導(dǎo)管周圍的小葉內(nèi)間質(zhì)內(nèi)的纖維母細(xì)胞，腺體與間質(zhì)之間協(xié)調(diào)有序，80%生長(zhǎng)停滯，15%可逐漸消退，僅有5%～10%會(huì)出現(xiàn)快速生長(zhǎng)[1]。當(dāng)纖維腺瘤大于5 cm或重量超過(guò)500 g時(shí)，稱為巨大纖維腺瘤（giant fibroadenoma，GF）[2-3]。幼年性纖維腺瘤（juvenile fibroadenoma，JF）是纖維腺瘤的一種罕見(jiàn)變異型，主要發(fā)生于青春期女性，其迅速增大的生物學(xué)行為特征極易引起患者的心理恐慌及臨床誤診。本文回顧性收集了5例JF病例，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)其臨床特點(diǎn)及組織病理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析北京市順義區(qū)婦幼保健院2020年8月-2021年7月確診為乳腺JF的5例病例的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：均在本院進(jìn)行過(guò)穿刺活檢且手術(shù)均在本院進(jìn)行；均經(jīng)本院病理科診斷證實(shí)病理結(jié)果；臨床資料完整，隨診可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法追蹤明確術(shù)后病理結(jié)果；失訪患者。5例患者均為青春期女性，年齡12～16歲，平均（13.2±1.6）歲；均以發(fā)現(xiàn)乳腺進(jìn)行性增大腫塊20 d～5個(gè)月就診；無(wú)發(fā)熱、皮膚紅腫、乳頭溢液、凹陷；3例JF患者均無(wú)疼痛，2例幼年性巨大纖維腺瘤（juvenile giant fibroadenoma，JGF）患者有疼痛，無(wú)明顯觸痛；3例JF患者及1例JGF患者為單側(cè)單發(fā)腫物，乳腺外觀無(wú)明顯異常，1例JGF患者為雙側(cè)多發(fā)腫物，一側(cè)乳腺外觀明顯變形，雙側(cè)乳腺不對(duì)稱，表面皮膚出現(xiàn)靜脈曲張，未見(jiàn)潰瘍。5例患者中腫瘤最小者行麥默通微創(chuàng)旋切術(shù)，其余4例經(jīng)粗針穿刺明確診斷后，均進(jìn)行了完整的腫瘤切除術(shù)，隨訪至今均無(wú)復(fù)發(fā)。

1.2 方法

所有患者均經(jīng)過(guò)彩色多普勒超聲檢查，超聲診斷均由兩名以上經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師來(lái)完成。所有標(biāo)本均進(jìn)行巨檢，均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，取材，石蠟包埋切片、制片，蘇木精-伊紅（HE）染色，HE染色后，光鏡下觀察所有標(biāo)本組織病理學(xué)特征，所有病例標(biāo)本均由兩名以上經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師診斷。采用EnVison兩步法對(duì)1例JGF標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，選用的抗體有ER、PR、CK5/6、P63、CD34、Bcl-2、CD10、CD117、p53、Ki67，均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示。

2 結(jié)果

2.1 超聲檢查

3例JF及1例JGF患者超聲檢查提示，一側(cè)乳腺內(nèi)可見(jiàn)一低回聲結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)大小依次為1.4 cm×1.0 cm×1.0 cm，2.0 cm×0.9 cm×1.7 cm，3.1 cm×1.8 cm×2.4 cm，5.8 cm×3.1 cm×5.0 cm，邊界尚清，形態(tài)不規(guī)則，結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊可見(jiàn)血流信號(hào)，BI-RADS 3級(jí)。1例JGF患者超聲檢查提示，左側(cè)乳腺可見(jiàn)一低回聲包塊，大小17.5 cm×15 cm×4 cm，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)部回聲不均，累及皮膚，內(nèi)部及周邊可見(jiàn)血流信號(hào)，BI-RADS 4C級(jí)，見(jiàn)圖1。左側(cè)腋下可見(jiàn)多發(fā)偏心狀淋巴結(jié)，最大 1.6 cm×0.5 cm，皮質(zhì)厚約 0.26 cm。右乳頭深方可見(jiàn)一低回聲結(jié)節(jié)，大小 2.9 cm×1.8 cm×2.2 cm，邊界尚清，形態(tài)欠規(guī)則，結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊可見(jiàn)較豐富血流信號(hào)，BI-RADS 4A級(jí)。右側(cè)腋下未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)。

圖1 JGF左側(cè)乳腺超聲圖

2.2 巨檢

5例標(biāo)本中，1例為麥默通微創(chuàng)旋切標(biāo)本，其余皆為完整腫物切除標(biāo)本。腫物切除標(biāo)本均為邊界清晰的結(jié)節(jié)，表面似有包膜、完整。2例單發(fā)型JF結(jié)節(jié)大小分別為 1.4 cm×1.0 cm×1.0 cm，3 cm×2 cm×2 cm，切面灰白灰黃，實(shí)性，質(zhì)中。1例單發(fā)型JGF結(jié)節(jié)大小為 5.3 cm×4.5×3.5 cm，切面灰白，質(zhì)中，較細(xì)膩，觸之有少許黏液，局灶可見(jiàn)裂隙。1例JGF多發(fā)型結(jié)節(jié)大小分別為2.5 cm×2.1 cm×1.7 cm，13 cm×9.5 cm×6.5 cm，切面灰白灰粉、散在灰褐區(qū)，實(shí)性，質(zhì)略韌，可見(jiàn)較多黏液，見(jiàn)圖2。

圖2 JGF腫物大體標(biāo)本

2.3 組織病理學(xué)特征

5例標(biāo)本組織病理學(xué)特點(diǎn)相似，低倍鏡下，腫瘤邊界清楚，腺體及間質(zhì)均明顯增生，管周型3例，混合型2例。3例JF腺體與間質(zhì)分布較均勻，見(jiàn)圖3。2例JGF部分區(qū)域腺體與間質(zhì)比例失調(diào)，部分區(qū)域可見(jiàn)良性葉狀腫瘤結(jié)構(gòu)形成，間質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增生，并伴有輕度異型性，核分裂偶見(jiàn)（圖4）；部分區(qū)域腺體與間質(zhì)分布較均勻，高倍鏡下，腺上皮顯著增生，呈乳頭狀、微乳頭狀柱狀細(xì)胞，或網(wǎng)格狀增生，細(xì)胞伴有輕度異型性，胞漿豐富，細(xì)胞核重疊、核呈流水樣排列，染色質(zhì)凝縮；腺上皮亦可見(jiàn)呈實(shí)性增生，部分細(xì)胞可見(jiàn)明顯細(xì)胞多形性及輕-中度非典型性，細(xì)胞多呈圓形、卵圓形細(xì)胞；間質(zhì)細(xì)胞明顯增多，細(xì)胞呈短梭形，核分裂少見(jiàn)，部分可見(jiàn)輕度細(xì)胞異型性（圖5）。

圖3 JF（HE染色×100）

圖4 JGF病理1（HE染色×100）

圖5 JGF病理2（HE染色×100）

2.4 免疫組化

本組5例病例中，1例JGF標(biāo)本進(jìn)行了免疫組化檢測(cè)，腫瘤中腺上皮細(xì)胞ER、PR、CK5/6、P63均陽(yáng)性，間質(zhì)細(xì)胞CD34陽(yáng)性，Ki-67＜5%，Bcl-2弱陽(yáng)性，CD10局灶陽(yáng)性，CD117陰性，p53野生型。

3 討論

3.1 JF超聲特點(diǎn)

青少年的乳腺病變較為罕見(jiàn)，且大多數(shù)為良性病變，JF是青少年女性最常見(jiàn)的良性病變，僅占所有乳腺纖維腺瘤的0.5%～4%；青春期雌、孕激素水平的升高可能是該年齡患JF的原因。然而，確切機(jī)制仍不清楚[3-6]。JGF生長(zhǎng)迅速，可導(dǎo)致乳腺腺體變形、壓力性壞死，表面皮膚出現(xiàn)靜脈淤血，甚至潰瘍形成[2]。本組報(bào)道的5例中，1例JGF臨床表現(xiàn)為一側(cè)乳腺外觀嚴(yán)重變形，雙側(cè)乳腺不對(duì)稱，表面皮膚出現(xiàn)靜脈曲張，未見(jiàn)潰瘍。乳腺超聲檢查被認(rèn)為是青少年乳腺檢查最為有效的輔助診斷方法，可以避免對(duì)發(fā)育中的乳腺造成不必要的輻射，多表現(xiàn)為邊界清晰的低回聲或等回聲腫塊，伴后方回聲增強(qiáng)，彩色多普勒超聲提示豐富血流信號(hào)[7]。本研究中，3例JF及1例JGF患者超聲檢查均表現(xiàn)為邊界尚清的低回聲包塊，結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊可見(jiàn)血流信號(hào)，BI-RADS分級(jí)提示良性可能性大。1例JGF患者超聲檢查提示腫物邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)部回聲不均，累及皮膚，內(nèi)部及周邊可見(jiàn)血流信號(hào)，BI-RADS分級(jí)提示惡性可能性大，這可能與腫物過(guò)大、迅速生長(zhǎng)的生物學(xué)行為易主觀上加重醫(yī)師的判斷有關(guān)。

3.2 病理特點(diǎn)

JF多發(fā)生于單側(cè)乳腺，邊界清楚，可有假包膜。組織病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為間質(zhì)細(xì)胞豐富和腺上皮增生，管周型多于管內(nèi)型或混合型。腺體與間質(zhì)通常分布均勻，細(xì)胞外基質(zhì)通常由膠原組成，壞死及鈣化均不易見(jiàn)；導(dǎo)管或小葉常發(fā)生旺熾性普通型增生，可呈網(wǎng)格狀、乳頭狀、微乳頭狀，甚至實(shí)性結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核重疊、流水樣排列，染色質(zhì)凝縮；間質(zhì)細(xì)胞呈雙極梭形細(xì)胞，伴或不伴有輕度異型性，核分裂象罕見(jiàn)。極少數(shù)病例可以出現(xiàn)間質(zhì)過(guò)生長(zhǎng)，提示伴有葉狀腫瘤結(jié)構(gòu)形成[8]。本研究報(bào)道的3例JF均表現(xiàn)為腺體與間質(zhì)同步增生，但腺體仍表現(xiàn)為典型的普通型增生的形態(tài)，間質(zhì)細(xì)胞溫和，無(wú)明顯異型性，未見(jiàn)明確核分裂象，提示腫瘤生物學(xué)行為傾向良性病變。而2例JGF除了典型的JF鏡下特點(diǎn)外，均伴有葉狀結(jié)構(gòu)的形成，部分區(qū)域腺體與間質(zhì)增生比例失調(diào)，腺體出現(xiàn)了類似篩狀增生的網(wǎng)格狀增生，以及更多見(jiàn)于低級(jí)別導(dǎo)管原位癌的實(shí)性增生，間質(zhì)細(xì)胞也出現(xiàn)了輕度異型性及核分裂象，提示腫瘤生長(zhǎng)活躍，并可能伴有良性葉狀腫瘤轉(zhuǎn)化的趨勢(shì)。

3.3 鑒別診斷

JF主要與下列疾病鑒別，（1）良性葉狀腫瘤：多發(fā)生于35～55歲女性，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高；鏡下以管內(nèi)型生長(zhǎng)方式多見(jiàn)，可見(jiàn)葉狀結(jié)構(gòu)，間質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增生是其主體病變，異型性不明顯或伴有輕度異型性，核分裂少見(jiàn)；上皮下間質(zhì)豐富也是其特征性表現(xiàn)，JF通常不出現(xiàn)[9-10]。（2）普通型纖維腺瘤：多見(jiàn)于青年女性，平均年齡越30歲，多＜3 cm；鏡下以管內(nèi)型生長(zhǎng)方式為主，通常腺上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞增生不明顯，間質(zhì)常見(jiàn)黏液樣特化的間質(zhì)。（3）青春期乳腺肥大：多發(fā)生于10～20歲女性，臨床常出現(xiàn)性早熟現(xiàn)象，單側(cè)乳腺?gòu)浡栽龃螅瑹o(wú)腫塊形成，皮膚表面可見(jiàn)曲張靜脈，亦可見(jiàn)破潰和感染；鏡下導(dǎo)管增生，分支少，缺乏正常小葉結(jié)構(gòu)，上皮可呈旺熾性增生伴輕度異型性，纖維及脂肪組織均過(guò)度增生[8]。（4）乳腺導(dǎo)管上皮非典型增生：病變＜2個(gè)導(dǎo)管，增生的腺上皮細(xì)胞呈單一性，可呈微乳頭狀、搭橋狀，細(xì)胞核漿比輕度增大，有或無(wú)核深染，間質(zhì)幾乎無(wú)增生；免疫組化染色大部分腺上皮細(xì)胞CK5/6、34βE12表達(dá)缺失，肌上皮細(xì)胞P63、CD10、calponin陽(yáng)性。（5）乳腺低-中級(jí)別導(dǎo)管原位癌：≥2個(gè)導(dǎo)管上皮細(xì)胞呈單一性增生，可呈篩狀型、實(shí)性型、微乳頭型，細(xì)胞核大小一致，染色質(zhì)增粗，核仁不明顯，核分裂象偶見(jiàn)，可見(jiàn)壞死；免疫組化染色腺上皮細(xì)胞CK5/6、34βE12全部陰性，肌上皮細(xì)胞P63、CD10、calponin表達(dá)。

3.4 治療與預(yù)后

JF作為一種罕見(jiàn)的良性纖維腺瘤，其迅速生長(zhǎng)的生物學(xué)行為卻類似于惡性腫瘤。少數(shù)絕經(jīng)前患者迅速增長(zhǎng)的復(fù)發(fā)性纖維腺瘤可轉(zhuǎn)化為葉狀腫瘤。Alghamdi等[8]報(bào)道了一例局部伴有葉狀結(jié)構(gòu)的JGF，Soewoto等[10]學(xué)者近期也報(bào)道了一例復(fù)發(fā)性JGF向交界性葉狀腫瘤轉(zhuǎn)化的病例，手術(shù)切除腫物仍然是治療JF的首選方案。本研究中，2例JGF鏡下均伴有良性葉狀腫瘤結(jié)構(gòu)，提示腫瘤增生活躍，且腫瘤復(fù)發(fā)及惡變率提高，應(yīng)積極手術(shù)治療，并密切隨訪。腫瘤切除及后續(xù)乳房重建的原則包括保留正常的乳房實(shí)質(zhì)，調(diào)整雙側(cè)乳腺皮膚和乳頭乳暈復(fù)合體的對(duì)稱定位，并通過(guò)切除異常增生的乳腺避免醫(yī)源性失乳[11]。JF發(fā)病率低，其生物學(xué)特點(diǎn)易導(dǎo)致誤診，結(jié)合患者年齡、腫物大小、影像學(xué)檢查及穿刺組織病理學(xué)診斷，制定合理的治療方案，并加強(qiáng)術(shù)后隨訪，以改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量[4，12-13]。