肝移植術后結核病臨床特征分析

封立魁，王瑞官，杜國盛

結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)感染是實體器官移植(solid organ transplantation, SOT)術后一種嚴重的機會性感染，中位發病率2.37%，死亡率高達10%。SOT患者MTB感染后其癥狀不典型，診斷和治療面臨諸多挑戰。本研究回顧性分析44例肝移植術后結核病患者的臨床資料，總結該類患者的臨床特點，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009-04至2021-04我院收治的44例肝移植術后MTB感染患者臨床資料，包括人口學資料、臨床表現、感染部位、影像學資料、病原學檢查(痰、支氣管肺泡灌洗液、穿刺組織涂片/培養或分子生物學檢測)、組織病理檢查(經纖維支氣管鏡、穿刺或切除組織)、PPD試驗、血結核抗體、血γ-干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assays,IGRA)、CRP、紅細胞沉降率(ESR)、CA125、中性粒細胞百分比(NEU%)，術后至結核病發病時間、出現癥狀到確診結核病的時間、誤診情況、治療方法、住院時間及預后。

1.2 結核病診斷標準 肺結核診斷根據WS288-2017肺結核診斷標準，結核性胸膜炎歸屬于肺結核。播散性結核(disseminated tuberculosis，DTB)指累及2個或2個以上器官或系統，肺外結核指結核病變發生在肺以外的器官和部位，如淋巴結(除外胸內淋巴結)、骨、關節、泌尿生殖系統、消化系統、中樞神經系統等部位。

2 結 果

2.1 臨床特征 44例中，男34例，女10例，年齡37～74歲，平均(53.95±9.15)歲，其中7例既往有結核病史，17例合并糖尿病。臨床表現依次為發熱23例(52.3%)，咳嗽22例(50%)，咳痰16例(36.4%)，咯血、盜汗各3例(6.8%)，4例(9.1%)無任何癥狀，因常規復查胸部CT發現。肝移植術后罹患結核病的中位發病時間為24(10，59)個月，其中31.8%(14/44)的患者于術后一年內發病(圖1)。7例既往有結核病史的患者中4例(57.1%)在術后1年內發病。患者出現癥狀到確診的中位時間是4(2，8)周。

2.2 結核病類型 臨床診斷病例14例(肺結核13例，椎體結核1例)，確診病例30例(肺結核26例，其中1例合并頸椎結核，椎體結核5例)。合并2種或以上類型結核12例(27.3%)，肺外結核11例(25%)，播散性結核7例(15.9%)。44例患者共發生結核感染類型57例次，肺結核占79%(45/57)，其中繼發性肺結核30例，結核性胸膜炎7例，血性播散性肺結核和氣管/支氣管結核各4例；肺外結核21%(12/57)，其中椎體結核6例，泌尿系結核2例，移植肝結核、頸淋巴結結核、結核性腹膜炎、胸壁結核各1例。

2.3 實驗室檢查 痰涂片找抗酸桿菌(Acid-Fast Bacillus，AFB) 陽性率39.5%(15/38)，痰或支氣管灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)結核菌培養陽性率26.3%(5/19)，結核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗陽性率47.4%(9/19)，血結核抗體陽性率75%(30/40)，血IGRA陽性率67.7%(21/31)。血結核抗體的陽性率高于PPD試驗(=4.39，=0.04)。另外，有73.8%(31/42)患者ESR加快，84.6%(33/39)患者CRP升高，56.8%(21/37)患者CA125升高。WBC無1例升高，而61.4%(27/44)患者中性粒細胞百分比升高。

19例(43.2%)行非侵入檢查，確診率為36.8%(7/19)，以痰涂片為主。25例(56.8%)行侵入性檢查，確診率為92%(23/25)，侵入性檢查確診率明顯高于非侵入性檢查，差異有統計學意義(=15.14，<0.01)。13例行電子支氣管鏡，其中12例符合結核，陰性1例，3例肺穿刺提示慢性肉芽腫干酪壞死及結核分枝桿菌DNA陽性。胸膜穿刺2例，1例肉芽腫性炎考慮結核，1例陰性。1例肝穿刺涂片抗酸桿菌陽性，1例淋巴結穿刺組織抗酸染色及結核分枝桿菌DNA陽性，1例輸尿管鏡檢查提示干酪樣壞死，3例椎體結核行病灶清除+植骨融合固定術，病理提示干酪樣壞死，抗酸染色陽性，1例胸壁包塊切除活檢符合結核。

2.4 影像學表現 6例椎體結核影像學表現為蟲蝕樣骨質破壞伴椎旁軟組織腫脹或寒性膿腫形成，38例肺結核胸部影像學統計顯示左肺異常表現3例，右肺異常表現11例，雙肺部異常表現23例，1例影像學無異常。影像學表現為斑片18例(47.4%)，結節14例(36.8%)，空洞10例(26.3%)，條索9例(23.7%)，實變7例(18.4%)，粟粒樣4例(10.5%)。見圖2。

2.5 治療及預后 14例在結核確診前曾誤診為肺部細菌或真菌感染，誤診率31.8%。主要抗結核方案：異煙肼/對氨基水楊酸異煙肼+利福噴丁+乙胺丁醇+左氧氟沙星。15例(34.1%)存在白細胞減少，11例(25%)發生藥物性肝損害，平均住院時間(17.59±9.50)天。1例合并肺真菌感染死亡，3例因重度肝損傷無法行抗結核治療，住院治療總有效率為90.9%(40/44)。

3 討 論

2018年我國新發結核病患者86.6萬，占全球結核病患者的9%，并且新發病例中耐多藥結核(MDR，指同時對異煙肼和利福平耐藥)占5.7%，約是全球平均水平的2倍。文獻[6，7]報道，年齡≥50歲、合并糖尿病、營養不良、高MELD評分、使用mTOR抑制劑及影像學有陳舊結核灶的移植患者都屬于罹患結核病的高危人群。本研究資料顯示，肝移植術后結核病患者的平均年齡為(53.95±9.15)歲，臨床癥狀隱匿，其中4例(9.1%)無任何癥狀。肝移植術后結核病以肺結核為主要類型，肺外結核及播散性結核分別占25%(11/44)和15.9%(7/44)，與文獻[8]報道相似。

痰培養檢測MTB是診斷肺結核的金標準，但陽性率較低，本研究顯示痰/支氣管灌洗液MTB培養陽性率僅26.3%(5/19)，多次痰涂片找抗酸桿菌的陽性率為39.5%(15/38)，而侵入性檢查的確診率為92%(23/25)，顯著高于非侵入性檢查(=15.14，<0.01)，表明痰涂片及侵入性檢查是確診的主要手段，與文獻[9]報道相符。PPD與卡介苗及非結核分枝桿菌存在交叉抗原，另外受我國卡介苗接種的影響導致PPD試驗的特異度減低，機體感染MTB后可產生特異性抗體，且不受卡介苗接種的影響，可通過多種抗原(38 KD、38 KD+16 KD)聯合檢測提高診斷的敏感度和特異度。本研究顯示PPD試驗陽性率為47.4%，血結核抗體陽性率為75%，后者陽性率顯著高于前者(=4.39，=0.04)，提示血結核抗體敏感性更高。IGRA受主觀影響較小，不受卡介苗接種和非結核分枝桿菌感染的影響，本研究顯示IGRA陽性率為67.7%，但與PPD試驗陽性率相比并無統計學差異。73.8%(31/42)的患者血沉加快，56.8%(21/37)的CA125升高。對于活動性肺結核，尤其是無法獲得病原學證據時，IGRA聯合CA125可顯著提高診斷的準確率和特異度。肝移植患者罹患肺結核后癥狀隱匿易導致診治延遲，本研究有4例無任何臨床表現，因常規復查胸部CT而發現，可見胸部CT是SOT術后肺結核診斷的重要手段，文獻[12，13]報道空洞及樹芽征(TIB)多提示MTB感染可能。

本組資料顯示，肝移植術后罹患結核病的中位發病時間為24個月，術后第一年是發病高峰(31.8%)，而既往有結核病史的患者57.1%(4/7)在術后1年內發病，提示肝移植術后早期隨訪應注意排查結核感染。文獻[14]報道MTB感染后有超過90%的患者將發展為無癥狀的潛伏性結核感染(LTBI)，終生發展為活動性結核病的風險為5%～10%，且多在感染后兩年內發病。矽肺、慢性腎臟病、HIV感染、使用糖皮質激素或TNF-α抑制劑、器官移植、糖尿病等都是LTBI的高危因素。本組有一例既往結核病史患者于術后2個月出現午后低熱，經診斷性治療2周體溫恢復正常，繼續抗結核治療6個月復查胸部CT病灶吸收。文獻[16]報道供體傳播的結核中位發病時間是移植術后3個月，且以發熱為主要表現，因此不除外供體傳播可能。經筆者追訪同一供者的腎移植受者未見結核感染，最后考慮可能和該患者術后嚴重排斥反應大量使用兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(rATG)導致LTBI再激活有關，因此建議對移植候選者常規篩查LTBI，對PPD試驗或IGRA陽性、結核病密切接觸史、影像學提示陳舊結核灶，以及接受潛伏感染供體的患者進行治療。

本研究顯示，14例(31.8%)患者曾誤診為肺部細菌或真菌感染，有2例因為誤診導致病情加重，1例死亡，1例經氣管切開救治成功，提示對于反復肺部感染或常規抗感染治療無效的患者應篩查結核，必要時行診斷性治療，以免延誤治療。本組病例主要采用的抗結核方案為異煙肼/對氨基水楊酸異煙肼+利福噴丁+乙胺丁醇+左氧氟沙星，療程長短取決于患者對抗結核治療的反應。利福平屬于CYP3A4誘導劑，可降低鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)及西羅莫司的血藥濃度，但因其具有強大的滅菌活性，所以仍強烈推薦含利福霉素的方案。本研究采用利福噴丁代替利福平治療，未見對抗排異藥物濃度有明顯影響，抗結核治療期間亦無排斥反應發生。11例(25%)患者出現藥物性肝損害，加用保肝藥物可繼續耐受抗結核治療。

本研究存在一定的局限性，一是為回顧性分析，樣本數較少且未設置對照組，無法進一步評價各項檢驗指標在肝移植術后結核病診斷中的價值。另外，由于臨床癥狀不明顯及實驗室檢查陽性率低等原因，存在延遲診斷的可能，即肝移植術后罹患結核病的時間可能更早。筆者僅對住院病歷進行分析，由于抗結核治療時間長，部分病例失訪，因此肝移植術后結核病的治愈率可能會更低。總之，肝移植術后結核病臨床表現不典型，多次痰涂片及侵入性檢查有助確診，對疑似病例及時進行診斷性治療，以便早發現早治療，進一步提高肝移植患者存活率。