血小板功能檢測指導(dǎo)冠心病抗栓治療的應(yīng)用

于 焱，陳 薇，劉 濤，洛佳坤，楊明艷，馬宇飛 綜述 曹 劍 審校

阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑的雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)的治療方法。國內(nèi)常用的P2Y12受體抑制劑包括氯吡格雷和替格瑞洛，其引起的出血事件常導(dǎo)致患者急診入院。然而其中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的治療方案在臨床中應(yīng)用廣泛，但不同患者對氯吡格雷的血小板反應(yīng)性表現(xiàn)出顯著的個體差異，導(dǎo)致部分接受DAPT患者的療效欠佳。血小板功能檢測(platelet function testing，PFT)可測定這類患者的血小板反應(yīng)性，進而預(yù)測其出血及缺血風(fēng)險，醫(yī)師可依據(jù)患者PFT結(jié)果應(yīng)用不同的P2Y12受體抑制劑進行個體化抗血小板治療。但這一方法仍存在較大爭議，指南不常規(guī)推薦。本文針對血小板高反應(yīng)性和低反應(yīng)性的評估指標及PFT在冠心病抗栓策略中的應(yīng)用作一綜述。

1 血小板反應(yīng)多樣性

目前，在國內(nèi)廣泛使用的PFT方法是光學(xué)比濁法集合度(light transmittance aggregometry，LTA)測定及血栓彈力圖法(thrombelastogram，TEG)。LTA測定被視為PFT的“金標準”，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，LTA測定結(jié)果與不良事件之間具有相關(guān)性，而TEG與LTA相比，測定過程更為簡便、快速，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少。2020年Zheng等進行的前瞻性隨機研究，納入2237例接受PCI的穩(wěn)定型冠心病患者，分為氯吡格雷標準治療組和PFT指導(dǎo)下的個體化治療組，個體化治療組依據(jù)PL-12檢測最大血小板聚集率，不達標者采用替格瑞洛治療。隨訪180 d結(jié)果顯示，與標準治療組相比，PFT指導(dǎo)下的個體治療組主要終點事件發(fā)生率較低(5.1%7.5%)，且術(shù)后30 d的缺血事件和出血事件均顯著減少。

不同個體對抗血小板藥物的反應(yīng)性存在差異，稱為血小板反應(yīng)多樣性(variability of platelet response，VPR)。血小板高反應(yīng)性(high platelet reactivity，HPR)定義為血小板活性抑制不足，易發(fā)生血栓事件，血小板低反應(yīng)性(low platelet reactivity，LPR)則為血小板活性抑制過多，發(fā)生出血事件風(fēng)險較高。關(guān)于HPR和LPR的判斷指標和臨界值相關(guān)專家已達成共識。

VPR的機制目前尚不清楚，可能包括：(1)遺傳因素，編碼P450酶的基因CYP2C19呈多態(tài)性，且具有多個等位基因，不同等位基因的表型分型不同，引起抗血小板藥物的代謝性不同，此外還包括糖蛋白Ia、IIIa的多態(tài)性以及P2Y12基因多態(tài)性；(2)細胞因素，血小板更新速度、抗血小板活性代謝物及血小板信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中P2Y1和P2Y12上調(diào)等；(3)臨床因素，藥物劑量不足、藥物吸收不良、依從性、急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)、糖尿病、腎功能不全、體質(zhì)指數(shù)和其他藥物影響等。另有研究顯示，全身炎性水平與血小板聚集功能具有顯著相關(guān)性，當(dāng)超敏C反應(yīng)蛋白水平較高時，血小板抑制率較差，抗血小板效果不佳。文獻[10]報道，膠原與白細胞介素-6(IL-6)之間的相互作用可能是炎癥誘導(dǎo)血小板過度聚集的新機制，而IL-6-gp130-JAK-STAT3通路被視為一種潛在的靶點。未來還需要進一步研究證實上述機制，以探究降低冠心病復(fù)發(fā)風(fēng)險的可能治療靶點。

2 血小板功能檢測在冠心病抗血小板治療中的應(yīng)用

2.1 PFT指導(dǎo)冠心病DAPT升階治療 由于血小板反應(yīng)存在個體化差異，4%～30%患者出現(xiàn)HPR，即氯吡格雷抵抗，治療效果不理想，需要強化P2Y12受體抑制劑治療。2018年歐洲指南建議，當(dāng)患者存在高缺血風(fēng)險而出血風(fēng)險相對較低時，PFT可能有助于優(yōu)化抗血小板治療，該指南同時指出高缺血風(fēng)險包括：DAPT下的支架內(nèi)血栓形成；彌漫性多支病變尤其是糖尿病患者；慢性腎病患者；置入3枚及以上支架；干預(yù)3處及以上病變；置入2枚支架的分叉病變；支架長度>60 mm；慢性完全閉塞病變的介入治療；ST 段抬高心肌梗死病史等。Tang等及李興等的研究顯示，針對PFT篩選出的氯吡格雷低反應(yīng)性患者改用替格瑞洛或加用西洛他唑來強化抗血小板治療，可以降低不良心血管事件的發(fā)生率, 改善患者的預(yù)后，且不增加主要出血事件的發(fā)生。

2.2 PFT指導(dǎo)冠心病DAPT降階治療 隨著支架技術(shù)的不斷發(fā)展，支架內(nèi)血栓及其他與支架相關(guān)的缺血事件發(fā)生率大大降低，這意味著ACS患者目前所面臨的主要不良事件是出血事件，由此出現(xiàn)了降階治療的概念，即將藥理作用強效的普拉格雷或替格瑞洛替換為氯吡格雷。2020年歐洲血運重建指南建議，ACS患者可以考慮行PFT指導(dǎo)下P2Y12受體抑制劑的降階治療，尤其對于不適合長期使用強效P2Y12受體抑制劑的高出血風(fēng)險患者。一項多中心隨機對照試驗旨在評估行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的ACS患者采用PFT指導(dǎo)下的抗血小板降階治療是否具有非劣效性。對照組使用普拉格雷12個月，降階治療組先后予普拉格雷及氯吡格雷各一周后行PFT，若為HPR則停用氯吡格雷，改為普拉格雷12個月，否則繼續(xù)服用氯吡格雷至12個月。隨訪顯示，降階治療組與對照組的主要終點事件發(fā)生率接近(7%9%，=0.0004)，且降階治療組BARC 2以上出血事件發(fā)生率有降低的趨勢(5%6%，=0.23)。這表明，PFT指導(dǎo)下的降階治療并不劣于常規(guī)的強效P2Y12受體抑制劑治療，可作為ACS患者PCI術(shù)后抗血小板治療的一種選擇，尤其是針對高出血風(fēng)險患者。另一項研究也證實，PFT指導(dǎo)下的降階策略在減少出血事件方面更為優(yōu)越。另一項試驗研究了接受PCI的急性心肌梗死患者，將“1+11”(1個月阿司匹林+替格瑞洛與11個月阿司匹林+氯吡格雷)方案與12個月阿司匹林+替格瑞洛方案比較，發(fā)現(xiàn)前者嚴重出血事件和缺血事件均減少，符合非劣效性和優(yōu)效性標準。

2.3 PFT指導(dǎo)擇期心臟外科手術(shù)的圍手術(shù)期管理 多數(shù)現(xiàn)行指南建議患者在心臟外科手術(shù)前無須停用阿司匹林，并在術(shù)后視情況盡早服用，以改善冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)后早期移植血管的通暢性，降低病死率。但對于P2Y12受體抑制劑尤其是普拉格雷或替格瑞洛而言，繼續(xù)服用會增加術(shù)后的出血風(fēng)險，術(shù)前突然停藥又可能會導(dǎo)致血小板活性反彈，發(fā)生血栓事件。因此患者可在術(shù)前行PFT，若為HPR則可立即手術(shù)，并在術(shù)后行升階治療，若為LPR僅建議行創(chuàng)傷性較低的手術(shù)或推遲手術(shù)時間。在一項PFT指導(dǎo)冠狀動脈旁路移植術(shù)手術(shù)時機的研究中，所有患者均接受阿司匹林+氯吡格雷治療，并在術(shù)前行TEG分析，根據(jù)MAADP值安排患者手術(shù)時間，結(jié)果顯示，出血的主要終點事件和次要終點事件發(fā)生率均有降低，且患者的手術(shù)總等待期為2.3 d，比指南建議的等待期(5 d)縮短了46%。根據(jù)2017年歐洲心胸外科學(xué)會/歐洲心胸麻醉學(xué)會指南及2018年歐洲指南，PFT可能有助于縮短術(shù)前等待期，指導(dǎo)患者的手術(shù)時機，并預(yù)測患者圍手術(shù)期出血和輸血的情況，進而對患者采取針對性的處理。但目前，不同床旁血小板功能檢測儀的特異性很大，不同設(shè)備的結(jié)果不能互換，對患者術(shù)后出血以及是否需要輸注血小板的預(yù)測價值很低，尚不推薦在圍手術(shù)期廣泛使用PFT。

3 總結(jié)與展望

抗血小板治療是冠心病治療的關(guān)鍵，當(dāng)患者血栓風(fēng)險大于出血風(fēng)險時，可能需要升階治療，而當(dāng)出血風(fēng)險大于血栓風(fēng)險時，可能需要降階治療，此時，PFT可以作為指導(dǎo)治療的可選工具之一。臨床中，對應(yīng)用DAPT的患者進行LTA檢測，ADP達標且缺血風(fēng)險低的患者，說明藥物治療效果較好；對于ADP結(jié)果不達標或者達標但有缺血表現(xiàn)或證據(jù)的患者，則行TEG、血管舒張劑激活磷蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)或血小板功能分析等檢測方法協(xié)助判斷，結(jié)果為非HPR的患者，繼續(xù)尋找治療效果不佳的其他原因，結(jié)果為HPR的患者，則根據(jù)藥物基因檢測結(jié)果增加氯吡格雷劑量或者更換為替格瑞洛，并定期監(jiān)測LTA結(jié)果。PFT可以指導(dǎo)冠心病患者DAPT的升階、降階治療，監(jiān)測行CABG的最佳手術(shù)時機，判斷服藥的依從性等。

綜上，目前國內(nèi)外有許多基于PFT調(diào)整抗血小板治療方案的研究，但由于PFT方法不同、參考標準參差不齊等原因故現(xiàn)行指南推薦等級仍較低。未來還需要更多大規(guī)模、深入的臨床研究來探索依據(jù)PFT個體化、安全化調(diào)整抗血小板治療方案的可行性，同時挖掘冠心病抗栓方案的數(shù)據(jù)，標準化各種PFT方法，并在臨床使用的各個領(lǐng)域(DAPT升階、DAPT降階、手術(shù)時機等)結(jié)合其他臨床、血管造影、經(jīng)濟因素等方面共同指導(dǎo)最佳DAPT方案，以提高綜合療效，改善患者預(yù)后。此外，我國患者的最佳DAPT方案仍需進一步研究，尤其需要細化降階治療的不同方案，包括調(diào)整用藥強度、單藥治療、用藥時機等。