冠狀動(dòng)脈慢血流患者血栓彈力圖特點(diǎn)分析*

吳章明 熊尚全 李翠云 吳翔

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院 福州 350004）

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象（Coronary Slow Flow Phenomenon,CSFP）在出現(xiàn)胸悶、胸痛癥狀的患者中常見(jiàn)，它是指冠狀動(dòng)脈造影時(shí)冠狀動(dòng)脈存在明顯血流灌注延遲，但不存在冠脈明顯狹窄病變（狹窄≤40%），并排除冠脈介入治療、冠脈痙攣、冠脈擴(kuò)張等繼發(fā)因素。CSFP 首次由 Tamble[1]于 1972年提出，有文獻(xiàn)報(bào)道CSFP 在因胸悶胸痛就診行冠狀動(dòng)脈造影的患者中檢出率為1%～7%[2]。近年來(lái)隨著冠脈造影的普及，CSFP 檢出率有增加趨勢(shì)。冠狀動(dòng)脈血流緩慢、淤滯，不僅可誘發(fā)胸悶不適、典型心絞痛癥狀，少部分甚至可誘發(fā)心肌梗死，給患者造成身體上的痛苦，部分患者擔(dān)心發(fā)生心肌梗死、心源性猝死而焦慮、緊張，因此臨床工作中重視度在逐漸提高。CSFP的發(fā)生機(jī)制目前還不完全明確，目前研究顯示氧化應(yīng)激、微血管功能障礙、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等可導(dǎo)致其發(fā)生，其中冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙起到關(guān)鍵作用[2～3]。但CSFP 患者臨床各方面的特點(diǎn)研究還不是 很 透 徹 ，CSFP 患 者 血 栓 彈 力 圖（Thromboelastography,TEG）的特點(diǎn)少有報(bào)道。本研究對(duì)50例CSFP 患者臨床資料進(jìn)行分析，觀察其血栓彈力圖指標(biāo)特點(diǎn)，及其血栓彈力圖與冠脈心肌梗死溶栓試驗(yàn)（Thrombolysis In Myocardial Infarction,TIMI）血流幀數(shù)的相關(guān)性，以期為臨床診療及研究提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月至2021年11月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院心血管內(nèi)科因胸悶、胸痛初次就診患者2 426例的臨床資料。根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，最終納入冠狀動(dòng)脈慢血流患者50例為觀察組，經(jīng)冠脈造影檢查排除冠心病且無(wú)冠脈慢血流患者50例為對(duì)照組。本研究經(jīng)福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 觀察組：符合CSFP 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)冠脈造影檢查，冠狀動(dòng)脈狹窄≤40%；至少前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈主支中的一支血管TIMI 血流為2 級(jí)。對(duì)照組：冠狀動(dòng)脈狹窄≤40%；任一冠狀動(dòng)脈TIMI 血流均為3 級(jí)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) PCI 術(shù)后、冠脈搭橋術(shù)后、急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈痙攣、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張；心功能Ⅲ級(jí)及以上、心肌炎、心肌病、感染性心內(nèi)膜炎、心包炎、房顫等；血液檢查、冠脈造影前已應(yīng)用了抗血小板聚集藥物、抗凝藥物及其他影響血液凝血藥物；嚴(yán)重肝腎功能障礙、感染狀態(tài)、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、創(chuàng)傷狀態(tài)；年齡≥75周歲。

1.4 分析方法與觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組一般資料、血栓彈力圖、血脂、纖維蛋白原、血小板數(shù)據(jù)，分析冠脈TIMI 血流幀數(shù)與血栓彈力圖的相關(guān)性。（1）一般資料包括患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)，吸煙、飲酒史，有無(wú)高血壓病、糖尿病史。（2）血液檢查：患者入院后使用抗凝、抗血小板聚集藥物前收集患者清晨空腹血液標(biāo)本，送檢驗(yàn)科檢測(cè)患者血常規(guī)、血脂、血小板、纖維蛋白原、D-二聚體、血栓彈力圖指標(biāo)（R、K、α 角、MA）。血栓彈力圖儀為 CFMS LEPU-8800。（3）冠狀動(dòng)脈造影及冠脈血流評(píng)估。冠狀動(dòng)脈造影：冠脈造影檢查應(yīng)用西門(mén)子Artis 造影機(jī)，造影劑為碘克沙醇，在局麻下運(yùn)用Judkins 法經(jīng)右橈動(dòng)脈進(jìn)行多體位選擇造影，造影時(shí)圖像采集以30 幀/s 錄制圖像視頻，由2 位5年以上經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)師判讀圖像結(jié)果。冠脈血流評(píng)估：正常情況下右冠、回旋支造影劑的排空速度為1.5個(gè)心動(dòng)周期，而前降支為1.75個(gè)心動(dòng)周期。臨床工作中常用TIMI血流分級(jí)來(lái)簡(jiǎn)單評(píng)估冠狀動(dòng)脈血流。其標(biāo)準(zhǔn)為[5]：0級(jí)，血管遠(yuǎn)端閉塞，無(wú)前向血流；1 級(jí)，造影劑可部分通過(guò)血管狹窄處，但不能使遠(yuǎn)端血管完全顯影；2級(jí)，造影劑可完全充盈遠(yuǎn)端血管，但顯影速度明顯比正常緩慢，需要3個(gè)以上的心動(dòng)周期；3 級(jí)，造影劑完全、迅速充盈遠(yuǎn)端血管。但TIMI 血流分級(jí)存在一定的主觀性，而冠脈TIMI 血流影像幀數(shù)具有客觀、定量的優(yōu)勢(shì)，可充分描述冠脈血流的具體情況。Gibson 等[6]確定的校正 TIMI 幀數(shù)法為在 30 幀 /s 的采集速度下，計(jì)數(shù)造影劑開(kāi)始接近充盈冠脈起始部至冠脈遠(yuǎn)端處的影像幀數(shù)。對(duì)1 支及以上血管存在TIMI 2 級(jí)的患者進(jìn)行3 支血管的TIMI 幀數(shù)計(jì)數(shù)。前降支因較長(zhǎng)，予除以1.7 進(jìn)行校正。平均TIMI 幀數(shù)為校正后的前降支TIMI 幀數(shù)及右冠、回旋支TIMI 幀數(shù)之和除以3。正常的冠狀動(dòng)脈TIMI 幀數(shù)為：前降支（36.2±2.6）幀，回旋支（22.2±4.1）幀，右冠（20.4±3.0）幀。冠狀動(dòng)脈慢血流的標(biāo)準(zhǔn)為任何1支及以上血管幀數(shù)超過(guò)2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或者平均幀數(shù)超過(guò)27 幀。本研究按上述方法來(lái)判斷冠狀動(dòng)脈是否存在慢血流及計(jì)算冠脈TIMI 血流幀數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用（）表示，兩樣本比較時(shí)，符合正態(tài)分布用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)性用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；采用散點(diǎn)圖及Pearson 積差相關(guān)分析分析血栓彈力圖指標(biāo)與冠脈平均TIMI 血流幀數(shù)的相關(guān)性。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般材料比較 觀察組吸煙人數(shù)（18例）明顯多于對(duì)照組（6例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組其余一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 1。

表1 兩組一般資料比較（n＝50，）

表1 兩組一般資料比較（n＝50，）

項(xiàng)目 觀察組 對(duì)照組 P男性[例（%）]女性[例（%）]年齡（歲）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）吸煙[例（%）]飲酒[例（%）]高血壓病[例（%）]糖尿病[例（%）]總膽固醇（mmo/L）低密度脂蛋白（mmo/L）甘油三酯（mmo/L）高密度脂蛋白（mmo/L）D-二聚體（mg/L）纖維蛋白原（g/L）血小板（×109/L）28（56.00）22（44.00）60.30±8.56 24.37±2.89 18（36.00）4（8.00）19（38.00）4（8.00）4.63±0.81 2.75±0.80 1.69±1.59 1.10±0.30 0.29±0.20 3.16±0.54 215.10±91.74 27（54.00）23（46.00）58.07±9.34 24.47±3.23 6（12.00）3（6.00）23（46.00）5（10.00）4.65±1.06 2.67±1.07 1.62±0.91 1.16±0.33 0.28±0.16 2.95±0.50 229.43±60.56 0.84 0.34 0.91 0.01 1.00 0.60 0.82 0.93 0.77 0.85 0.50 0.77 0.13 0.13

2.2 兩組血栓彈力圖比較 觀察組血栓彈力圖R、K 均明顯低于對(duì)照組，α 角、MA 均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表 2。

表2 兩組血栓彈力圖比較（n＝50，）

表2 兩組血栓彈力圖比較（n＝50，）

項(xiàng)目 觀察組 對(duì)照組 P R（min）K（min）α 角（°）MA（mm）5.13±0.90 1.66±0.40 66.08±4.44 57.42±3.99 5.88±0.98 2.09±0.50 61.06±4.97 55.33±3.76 0.003 0.000 0.000 0.041

2.3 觀察組冠脈TIMI 血流幀數(shù)與血栓彈力圖關(guān)系觀察組冠脈TIMI 血流幀數(shù)見(jiàn)表3。將觀察組冠脈TIMI 血流幀數(shù)與血栓彈力圖相關(guān)指標(biāo)做散點(diǎn)圖及Pearson 積差相關(guān)分析，結(jié)果提示3 支血管的TIMI血流幀數(shù)均與血栓彈力圖相關(guān)指標(biāo)無(wú)相關(guān)性。本研究以能反映整體血流情況的平均TIMI 血流幀數(shù)與血栓彈力圖指標(biāo)進(jìn)行比較。見(jiàn)圖1、表4。

表3 觀察組冠脈TIMI 血流幀數(shù)（幀，）

表3 觀察組冠脈TIMI 血流幀數(shù)（幀，）

右冠 前降支 回旋支 平均TIMI 血流幀數(shù)57.14±25.91 64.00±27.64 42.96±18.73 45.49±17.49

圖1 觀察組平均TIMI 血流幀數(shù)與血栓彈力圖的散點(diǎn)圖

表4 血栓彈力圖相關(guān)指標(biāo)與平均TIMI 幀數(shù)相關(guān)性分析

3 討論

CSFP 在臨床上癥狀多表現(xiàn)為胸悶不適或悶痛，靜息、情緒激動(dòng)或體力勞動(dòng)時(shí)可發(fā)作，癥狀較典型的冠心病心絞痛患者輕，但持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。朱小剛等[7]研究表明，CSFP 患者有27.1%的心電圖可表現(xiàn)為ST-T 改變、束支傳導(dǎo)阻滯，3.9%患者心臟彩超可出現(xiàn)左室壁運(yùn)動(dòng)異常，平均3.6年的隨訪時(shí)間包括心源性猝死、心肌梗死在內(nèi)的MACE 事件發(fā)生率為9.5%。而在血栓彈力圖特點(diǎn)方面，本研究發(fā)現(xiàn)CSFP患者的血栓彈力圖的R、K 值較有胸悶痛而無(wú)CSF患者降低，α 角、MA 較有胸悶痛而無(wú) CSF 患者升高。

血栓彈力圖能較快、直觀地體現(xiàn)血液系統(tǒng)的功能狀態(tài)，在臨床中廣泛應(yīng)用于成分輸血指導(dǎo)、外科手術(shù)凝血狀態(tài)監(jiān)測(cè)明確出血原因、心血管疾病血小板功能監(jiān)測(cè)等[8]，具有較高的價(jià)值。血栓彈力圖涉及的主要參數(shù)有：R（Reaction Time），是反應(yīng)從凝血系統(tǒng)啟動(dòng)直到纖維蛋白凝塊形成之間的一段時(shí)間，正常5～10 min，值越低反應(yīng)凝血因子活性越高，呈高凝狀態(tài)；K（Coagulation Time），評(píng)估血凝塊強(qiáng)度達(dá)到某20 mm 時(shí)的時(shí)間，主要反應(yīng)纖維蛋白原的功能和水平，正常 1～3 min，值越低纖維蛋白原功能越高；α 角（Angle alpha），評(píng)估纖維蛋白塊形成及凝塊加固的速度，反應(yīng)纖維蛋白原功能，正常值55°～78°，角度越大，纖維蛋白原功能越強(qiáng)；MA（Maximum Amplitude），即最大幅度，直接反映纖維蛋白與血小板通過(guò)Ga+/XⅢa 相互聯(lián)結(jié)的最強(qiáng)的動(dòng)力學(xué)特性，代表纖維蛋白凝塊的最終強(qiáng)度，主要反映血小板功能，正常值51～69 mm，值越高，表示血小板功能越高。

本研究中CSFP 患者的血栓彈力圖特點(diǎn)提示患者血液系統(tǒng)是呈現(xiàn)高凝血因子活性、高纖維蛋白原功能、高血小板功能狀態(tài)，血液系統(tǒng)處于高血栓風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，這可能是CSFP 的一個(gè)重要發(fā)生機(jī)制。

大量的研究表明，CSFP 患者的凝血系統(tǒng)是處于高凝狀態(tài)的。常快樂(lè)[9]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)CSFP 患者跟無(wú)冠脈慢血流患者相比，凝血因子Ⅺ、Ⅻ的活性明顯增高（P＜0.05），并且凝血因子Ⅺ、Ⅻ的活性與冠脈TIMI 血流幀數(shù)呈正相關(guān)，認(rèn)為凝血因子Ⅺ、Ⅻ活性增高對(duì)CSFP 的發(fā)生進(jìn)展起到了正向作用。凝血因子Ⅻ是內(nèi)源性凝血途徑的首先啟動(dòng)點(diǎn)，活化后的凝血因子Ⅻa 激活凝血因子Ⅺ，開(kāi)啟內(nèi)源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，凝血因子Ⅺ、Ⅻ活性增高對(duì)血栓形成有顯著促進(jìn)作用。陸愛(ài)民等[10]發(fā)現(xiàn)利伐沙班治療CSFP 可顯著改善冠脈血流，從側(cè)面證明了凝血因子在CSFP中的作用。纖維蛋白原是由肝臟合成的蛋白，可增加血液黏稠度，促進(jìn)血栓形成，并參與冠脈的粥樣硬化及血管炎癥反應(yīng)[11]，與心血管疾病存在明顯相關(guān)性。Kayapinar、王宗方等[12～13]研究發(fā)現(xiàn)在 CSFP 患者中，纖維蛋白原明顯升高，且與冠脈TIMI 血流幀數(shù)呈正相關(guān)。王記遠(yuǎn)等[14]對(duì)冠脈病變臨界患者纖維蛋白原、冠脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩者呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，即較高的纖維蛋白原可使冠脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)下降。可見(jiàn)高纖維蛋白原對(duì)冠脈血流起到抑制作用，血小板高功能狀態(tài)在CSFP 中也發(fā)揮著重要作用。既往研究發(fā)現(xiàn)CSFP 患者的血小板計(jì)數(shù)不僅升高，其活性也處于較高狀態(tài)[15]。血小板α 顆粒膜蛋白-140（GMP-140）是反映血小板活化的指標(biāo)，在CSFP 患者血漿中水平明顯升高。平均血小板體積（MPV）也是反應(yīng)血小板活化水平的最簡(jiǎn)便指標(biāo)，Yilmaz 等[16]研究發(fā)現(xiàn)CSFP 患者M(jìn)PV 明顯高于正常冠狀動(dòng)脈患者，MPV 可能是CSFP 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。活化的血小板不僅使血流黏滯性增加，促進(jìn)血栓形成，且分泌炎癥介質(zhì)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，引起冠脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致 CSFP 發(fā)生[17]。Wang、拓步雄等[18～19]均研究發(fā)現(xiàn)，CSFP 患者血栓調(diào)節(jié)蛋白（Thrombomodulin,TM）也處于較高水平，且與校正的冠脈TIMI 血流幀數(shù)呈正相關(guān)，TM 在血管損傷及血栓形成過(guò)程中起到重要作用，促進(jìn)CSFP 發(fā)生。

本研究提示CSFP 吸煙患者明顯高于對(duì)照組，吸煙也是CSFP 發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。眾所周知吸煙會(huì)誘發(fā)氧化應(yīng)激、血管炎癥、血小板凝聚、血管內(nèi)皮功能障礙，對(duì)冠脈的粥樣硬化產(chǎn)生確切作用，對(duì)心血管系統(tǒng)造成不利影響[20～21]。煙霧中的活性氧、尼古丁可通過(guò)削弱機(jī)體抗氧化系統(tǒng)，上調(diào)內(nèi)皮促炎基因、增加促炎細(xì)胞因子水平和激活基質(zhì)金屬蛋白酶來(lái)誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，和強(qiáng)烈的血管促炎反應(yīng)，減少內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮分泌，促進(jìn)血管痙攣，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，這也可能是吸煙引起CSFP 的機(jī)制[22]。

既往許多研究體現(xiàn)凝血狀態(tài)及功能的相關(guān)指標(biāo)如凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原、血小板分布寬度等均與冠脈TIMI 血流幀數(shù)呈明顯相關(guān)性，而本研究發(fā)現(xiàn)CSFP 患者TEG 相關(guān)指標(biāo)雖然與對(duì)照組存在明顯差異，但并未發(fā)現(xiàn)與冠脈TIMI 血流幀數(shù)有相關(guān)性，這可能與本研究為回顧性研究有關(guān)，在樣本的納入上仍然存在一定的不足，有待后續(xù)進(jìn)一步研究明確。