伽瑪刀立體定向放療在中晚期非小細胞肺癌非手術治療中的應用

陶云龍 姚建國 康懷鑫

（南昌大學醫院伽瑪刀治療研究中心 江西南昌 330006）

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，發病率和死亡率均居首位，患者多為男性，且近年來發病率呈明顯上升趨勢，已經成為危害人類健康的主要疾病之一。該病以非小細胞型最為常見，臨床癥狀不典型，常因病理類型、病灶位置、有無并發癥和轉移而異，且發病初期臨床癥狀并不明顯，甚至沒有任何不適，即使出現咳嗽和呼吸困難等首發癥狀，也常被患者當作感冒和支氣管疾病自行服藥處理，所以很多患者確診時病情已進展至中晚期，錯過了最佳治療時期[1]。目前臨床治療肺癌首選手術切除癌變組織，但心肺手術指征嚴苛且預后并不理想，導致放化療在癌細胞擴散轉移相對較晚和生長分裂相對較慢的非小細胞肺癌的臨床治療中得到廣泛應用。伽瑪刀作為一種新型立體定向放療技術，可以在傳統三維適形放療的基礎之上進一步提高放射的靶向集中性，大大提高了單次放療效果及安全性[2]。本研究探討伽瑪刀立體定向放療在中晚期非小細胞肺癌非手術治療中的臨床應用效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院腫瘤科2018年1月至2019年1月收治的中晚期非小細胞肺癌患者90例為研究對象。其中男51例，女39例；年齡最小43歲，最大69 歲；大細胞癌、鱗癌和腺癌分別有6例、22例和62例。將患者隨機分為單純放療組、放化聯用組和放化交替組，每組30例。三組患者的腫瘤直徑、病灶部位、病理類型等臨床資料和年齡、性別等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者對研究內容知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 （1）單純放療組：將患者置于三維立體定向床上，讓其取俯臥位或仰臥位，并利用床內的負壓袋進行抽真空，使患者的治療體位固定；囑咐患者平靜呼吸，對肺部病變區域緩慢進行增強CT薄層掃描，并將層距設定為3～5 mm；根據所獲圖像資料，結合核準的體表標記點的X、Y、Z 坐標參數和N 線值等相關數據，利用γ-TPS 系統進行三維立體重建，明確病灶位置，并通過治療計劃系統計算出大體腫瘤體積（縱隔淋巴結轉移者包括同側肺門）；避開心包、脊髓和食管等敏感器官，圍繞腫瘤進行外放，左右、前后和上下分別以1 cm、1 cm 和2 cm 為界，進而確定計劃靶區，并利用治療計劃系統軟件進行靶點排布和幾何優化；根據病灶范圍和中心靶區部位，結合患者的年齡、身體狀況和不良反應制定劑量處方，其中病灶在3～5 cm 之間者總劑量、照射次數和分割劑量分別為50 Gy、10 次和5 Gy/次，計劃靶區覆蓋率和等劑量線比率可選擇80%以上和70%、90%以上和60%、100%和50%，病灶不足3 cm者總劑量、照射次數和分割劑量分別控制在48～50 Gy、5～6 次和 8～10 Gy/次，計劃靶區覆蓋率和等劑量線比率一般為100%和70%～80%；將治療計劃用體積-劑量直方圖進行評估，確認可用后輸入伽瑪刀治療機，對原發病灶和轉移淋巴結進行立體定向放療，注意不要預防性照射縱隔區，并用線性二次方程計算生物有效劑量，控制心臟、食管和脊髓等敏感器官的放射劑量和雙肺的放射范圍，避免過度放療[3]。（2）放化聯用組：在伽瑪刀立體定向放療的同時，提前1 d 口服8 mg 地塞米松并連續服用3 d，第1 天和第8 天以生理鹽水為溶劑分別靜脈滴注35 mg/m2多西他賽和35 mg/m2順鉑；第29 天確定疾病未進展后以相同溶劑靜脈滴注75 mg/m2多西他賽和75 mg/m2順鉑，以3 周為1個周期進行鞏固化療，連續治療4個周期，期間給予適量利尿藥，并注意及時治療惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等不良反應[4]。（3）放化交替組：在伽瑪刀立體定向放療前后各以多西他賽/順鉑方案進行2個周期的化療。

1.3 觀察指標 比較三組患者治療后的靶病灶影像學表現、臨床癥狀、發生的毒副反應和2年內存活情況。靶病灶以基線病灶最大直徑之和為衡量指標，并將病灶縮減率達到30%為療效標準。臨床癥狀根據生命質量測定量表，結合患者主訴，從心理和軀體2個維度進行評估，評分與臨床癥狀嚴重程度呈正比。

1.4 統計學方法 臨床資料用SPSS20.0 統計學軟件分析。計數資料以%表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組病理療效比較 單純放療組、放化聯用組、放化交替組分別有 22例（73.33%）、23例（76.67%）、25例（83.33%）治療后目標病灶消失或基線病灶最大直徑之和不超過治療前的70%，治療有效，三者治療有效率無顯著性差異（P＞0.05）。見表1。

表1 三組治療后基線病灶最大直徑之和比較[例（%）]

2.2 兩組癥狀療效比較 放化聯用組與單純放療組、放化交替組睡眠和情緒等方面的心理癥狀評分均差異有統計學意義（P＜0.05）；單純放療組與放化交替組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；單純放療組與放化聯用組、放化交替組飲食、呼吸和精力等方面的軀體癥狀評分均差異有統計學意義（P＜0.05）；放化聯用組與放化交替組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。

表2 三組治療后臨床癥狀評分比較（分，）

表2 三組治療后臨床癥狀評分比較（分，）

組別 n 食欲不振 呼吸困難 咳嗽氣喘 失眠多夢 疲乏無力 焦慮煩躁單純放療組放化聯用組放化交替組30 30 30 14.09±1.25 18.85±1.46 17.74±1.68 38.37±2.26 34.29±2.46 35.85±2.20 39.38±2.22 35.34±2.65 36.23±2.84 21.70±2.08 25.57±2.08 22.47±2.58 38.65±2.04 42.24±2.78 41.20±2.40 36.97±0.96 39.27±1.54 35.28±1.74

2.3 兩組毒副反應發生情況比較 單純放療組、放化聯用組、放化交替組發生胃腸道癥狀和骨髓抑制血象等放化療毒副反應發生率低于其他兩組（P＜0.05）；單純放療組、放化聯用組、放化交替組發生食管炎和肺炎等放療毒副反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 三組毒副反應發生情況比較[例（%）]

2.4 三組疾病預后比較 單純放療組、放化聯用組、放化交替組生存期超過2年的分別有8例（26.67%）、13例（43.33%）、11例（36.67%），單純放療組2年內生存率明顯低于放化聯用組（P＜0.05）；單純放療組與放化交替組2年內生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；放化聯用組與放化交替組2年內生存率比較無明顯差異（P＞0.05）。見表4。

表4 三組患者2年內的生存狀態比較[例（%）]

3 討論

據統計，肺癌患者的5年生存率僅為13%～16%，所以延長其生存期一直是治療肺癌的臨床研究重點難點[5]。放化療是目前臨床除手術之外治療肺癌的主要手段，其中化療經過多年臨床應用和不斷完善，已經形成了以多西他賽、培美曲塞和順鉑等藥物為主的成熟治療方案。多西他賽二線治療方案可提高晚期非小細胞肺癌患者疾病控制率，增強近期生存率，且不會明顯增加不良反應，具非常重要的應用價值[6]。老年晚期非小細胞肺癌患者運用培美曲塞治療能提高療效，改善生活狀態，有效延長患者生存時間[7]。在中晚期非小細胞肺癌手術中局部應用洛鉑的臨床療效較好，可有效緩解患者病情，降低其不良反應發生率[8]。在治療晚期非小細胞肺癌時聯合用藥效果較好[9]。

放療在肺癌的非手術治療中起步相對較晚，但發展前景廣闊，胸部三維適形放療和調強放療副作用可以耐受，有比較好的近期療效，無嚴重不良反應，有助于提高腫瘤的局部控制率，改善患者生活質量[10]。尤其是伽瑪刀等新型放療技術的出現，大大提高了放療的臨床應用價值。臨床研究發現，中晚期非小細胞肺癌不經過手術治療，單純的放療或化療往往難以取得理想療效。因此，目前臨床提倡聯合應用放化療來提高肺癌的非手術治療效果，常見的聯用方法有同步法和序貫法。同步放化療較序貫放化療治療局部晚期非小細胞肺癌具有更佳的臨床療效，雖會增加患者放射性肺炎及放射性食管炎發生率，但患者耐受性良好，治療結束后生活質量逐漸改善，值得臨床推廣[11]。相比于序貫放化療，晚期非小細胞肺癌患者應用同步放化療療效更佳，可降低腫瘤標志物水平，但不良反應發生率較高[12]。同步放化療和序貫放化療對老年局部晚期非小細胞肺癌的效果存在差異，其中同步放化療療效更好，對免疫功能的損害更小，毒副反應更小，有利于更好地改善患者的預后，延長生存時間，值得推廣和應用[13]。

本研究由表1 可見，單純放療組、放化聯用組和放化交替組患者的治療有效率分別為73.33%、76.67%和83.33%，三組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明伽瑪刀立體定向放療與化療一樣，都是中晚期非小細胞肺癌的有效非手術治療手段，這主要是因為伽瑪刀通過多個鈷源旋轉聚焦，使放射劑量分布與粒子植入相似，將其高度集中起來并填充入靶區，進而發揮出“刀”的作用，破壞DNA 分子，抑制癌細胞增殖。伽瑪刀根據立體幾何定向原理，將病變部位作為靶點，采用伽瑪射線聚焦照射摧毀病灶，焦點越小，焦點處對病變組織的殺傷力就越強，對焦點外健康組織的傷害就越小[14]。由表2 可見，三組患者的心理癥狀評分，放化聯用組＞單純放療組、放化交替組（P＜0.05）；呼吸方面癥狀評分，單純放療組＞放化聯用組、放化交替組（P＜0.05）；飲食和精力方面癥狀評分，單純放療組＜放化聯用組、放化交替組（P＜0.05），說明伽瑪刀立體定向放療能夠輔助化療緩解中晚期非小細胞肺癌患者的不適癥狀，但同樣會影響其身心健康，這主要是因為伽瑪刀通過高分次劑量模式雖然增加了靶區劑量，提高了放療的生物利用率，加大了單次非手術治療力度，但窄束穿射正常組織時也不可避免地造成了損傷。由表3 可見，單純放療組、放化聯用組和放化交替組患者的放射性炎癥發生率分別為30.00%、36.67%、33.33%，三組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；其他放化療毒副反應發生率：單純放療組＜放化聯用組、放化交替組（P＜0.05），說明伽瑪刀立體定向放療對中晚期非小細胞肺癌患者產生的毒副作用具有獨立性，與化療互不干擾，兩者不存在聯用禁忌。這主要是因為伽瑪刀利用γ 射線透過皮膚及皮下組織直接作用于癌細胞內的DNA 分子，多西他賽和順鉑分別通過血液循環間接作用于癌細胞內的微管網狀結構和DNA 分子，雖然都能達到抑制增殖的效果，但途徑和機理不同。由表4 可見，三組患者的2年內生存率，單純放療組＜放化聯用組（P＜0.05），說明伽瑪刀立體定向放療聯合化療能夠有效提高中晚期非小細胞肺癌的遠期非手術治療效果。這主要是因為伽瑪刀通過高分次劑量模式減少了分割次數，提高了單次治療效果，可在短時間內抑制癌細胞的再增殖，有效控制腫瘤局部進展，而多西他賽和順鉑除了自身的抗腫瘤作用外，還都能夠增強細胞的放射敏感性，兩者聯用可發揮協同治療作用。

綜上所述，在中晚期非小細胞肺癌非手術治療中輔以伽瑪刀立體定向放療，能夠有效清除靶病灶，緩解不適癥狀，延長患者的存活時間，有利于其身心健康，且不會增加治療風險，具有優質和長效的優點，值得在臨床推廣使用。