2型糖尿病患者發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化與增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究

陳一文，張雪蓮

我國糖尿病患病率逐年上升，糖尿病及其并發(fā)癥已成為嚴(yán)重威脅人們健康的公共衛(wèi)生問題。頸動(dòng)脈粥樣硬化（carotid artery atherosclerosis，CAS）患者是冠心病、腦卒中的好發(fā)人群。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者更易出現(xiàn)CAS，而CAS是T2DM常見的大血管病變之一。糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者常見的微血管病變，有研究顯示DR與CAS有一定關(guān)系，但也有研究顯示二者關(guān)系并不十分確定［1］，本研究選取增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）患者與無糖尿病視網(wǎng)膜病變（no diabetic retinopathy，NDR）的T2DM患者進(jìn)行病例對(duì)照研究，進(jìn)一步探討PDR與CAS之間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.5%，估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）≥ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，糖尿病病程≥10年。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 病歷資料不完整；其他內(nèi)分泌疾病；酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性病；風(fēng)濕免疫性疾病；青光眼、白內(nèi)障、眼創(chuàng)傷等影響眼底分級(jí)的疾病；近3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)、心腦血管疾病急性發(fā)作、急性感染及其他應(yīng)激狀態(tài)；惡性腫瘤；妊娠；1型糖尿病、繼發(fā)性糖尿病或糖尿病分型不明確；慢性胰腺炎；合并非糖尿病所致的眼底疾病；非增殖期視網(wǎng)膜病變；年齡≥75歲；頸動(dòng)脈B超顯示頸動(dòng)脈狹窄≥50%［2］及既往有明確腦卒中病史。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］：糖尿病癥狀和隨機(jī)血糖水平≥11.1 mmol/L或空腹血糖（FBG）水平≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h的血糖水平≥11.1 mmol/L。

1.4 研究對(duì)象 回顧性分析2014年10月至2015年11月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科連續(xù)住院的T2DM患者1 454例，符合入選條件者158例。根據(jù)視網(wǎng)膜病變情況將患者分為PDR組（n=53）和NDR組（n=105）；根據(jù)CAS嚴(yán)重程度將患者分為頸動(dòng)脈正常組（n=48）和CAS組（n=110）。本研究經(jīng)過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：TRECKY2015-011）。

1.5 方法

1.5.1 病史及臨床特征記錄 記錄患者性別、年齡、糖尿病病程、吸煙史、高血壓病史、冠心病病史、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、腰圍、臀圍、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、心率（HR）。其中吸煙史是指目前仍吸煙或戒煙時(shí)間＜1年；高血壓病史：連續(xù)非同日3次采用標(biāo)準(zhǔn)水銀柱血壓計(jì)測(cè)量血壓，且3次測(cè)量靜息狀態(tài)坐位血壓，SBP≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或DBP≥90 mm Hg或服用抗高血壓藥物；冠心病病史：既往有心肌梗死病史，冠狀動(dòng)脈血管造影檢查顯示冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后；測(cè)量身高和體質(zhì)量，計(jì)算BMI，BMI（kg/m2）=體質(zhì)量/身高2：腰圍：患者自然站立，雙腿合并，兩肩放松，雙臂適度張開下垂，測(cè)量時(shí)平緩呼吸，不要收腹或屏氣，用卷尺在臍上1 cm處水平圍繞1周獲取腰圍讀數(shù)；臀圍：用卷尺沿臀部最凸起處水平圍繞1周獲取臀圍讀數(shù)；血壓測(cè)量：入院時(shí)患者靜息狀態(tài)下坐位測(cè)量血壓3次取平均值；HR：入院后靜息狀態(tài)下行12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，記錄HR。

1.5.2 化驗(yàn)檢查 入院48 h內(nèi)抽取患者空腹血液，以3 000 r/min離心15 min，離心半徑20 cm，留取血清5 ml，采用生化檢測(cè)儀（Unicel DxC 800，BECKMAN COULTER公司）并應(yīng)用化學(xué)放光法檢測(cè)FBG、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、脂蛋白a〔Lp（a）〕、血肌酐。根據(jù)中國校正的MDRD公式計(jì)算eGFR，eGFR=175×血肌酐-1.234×年齡-0.179×0.79（女性）。采用高壓液相法（variantⅡHbA1c高壓液相色譜分析儀，美國伯樂公司）測(cè)定HbA1c。8 h尿微量白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）：收集患者22：00至次日6：00的尿液，以化學(xué)發(fā)光法（Immulite1000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，美國德普公司）測(cè)定，測(cè)定時(shí)排除泌尿系感染、發(fā)熱及劇烈運(yùn)動(dòng)等情況，測(cè)定2次，取平均值。

1.5.3 視網(wǎng)膜病變檢查 使用儀器為眼底彩色照相儀器（日本TopconTRC-NW7SF彩色數(shù)碼成像儀）。眼底照相方法：2個(gè)部位45°視網(wǎng)膜彩色數(shù)字成像，成像中心位于視盤和黃斑區(qū)。患者散瞳后行眼底照相檢查，眼底照相由專業(yè)技師進(jìn)行檢測(cè)；同時(shí)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院眼科中心的專業(yè)眼科醫(yī)生進(jìn)行眼底鏡檢查，二者結(jié)果一致者入選。根據(jù)《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》［4］進(jìn)行視網(wǎng)膜病變分類：NDR：無視網(wǎng)膜血管病變。PDR：視乳頭新生血管（neovascular of the disc，NVD）＞1/4 ～1/3視乳頭直徑（disc area，DA）或視網(wǎng)膜新生血管（neovascular elsewhere，NVE）＞1/2 DA，或伴視網(wǎng)膜前出血或玻璃體出血；出現(xiàn)纖維膜，可伴視網(wǎng)膜前出血或玻璃體出血；牽拉性視網(wǎng)膜脫離，合并纖維膜，可合并或不合并玻璃體積血，也包括虹膜和房角的新生血管。

1.5.4 CAS評(píng)定 檢測(cè)儀器：B型和彩色多普勒超聲（型號(hào)：LogiqE9；9 L線陣超聲探頭，頻率：8.4 ～9.0 MHz，美國GE公司）。檢測(cè)方法：患者取仰臥位，頭略向后伸，充分伸展頸部，頭轉(zhuǎn)向被檢查的對(duì)側(cè)或保持正中位。從頸動(dòng)脈起始處先以橫切面再以縱切面掃查，右側(cè)從無名動(dòng)脈分叉處，左側(cè)自主動(dòng)脈弓起始處開始，依次檢查頸總動(dòng)脈（colnmon carotid artery，CCA）近、中、遠(yuǎn)段，頸內(nèi)、外動(dòng)脈分叉處，頸內(nèi)動(dòng)脈近、中、遠(yuǎn)段，頸外動(dòng)脈的主干和分支，椎動(dòng)脈（vertebral artery，VA）。在上述部位分別測(cè)量?jī)?nèi)中膜厚度（intima-media thickness，IMT），IMT測(cè)量數(shù)值優(yōu)先選取CCA處，或取各個(gè)部位的平均值［5］。觀察有無動(dòng)脈硬化斑塊、血管內(nèi)徑、血流充盈狀態(tài)及血流速度。依據(jù)多普勒超聲檢查結(jié)果分為頸動(dòng)脈正常：頸動(dòng)脈血管內(nèi)中膜光滑；頸動(dòng)脈IMT增厚：頸動(dòng)脈分叉IMT≥1.2 mm或CCA IMT≥1.0 mm；頸動(dòng)脈斑塊：頸動(dòng)脈IMT≥1.5 mm，其中頸動(dòng)脈IMT增厚和/或頸動(dòng)脈斑塊歸為CAS。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析探究T2DM患者發(fā)生CAS的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NDR組和PDR組一般情況比較 NDR組和PDR組性別、年齡、糖尿病病程、吸煙史所占比例、高血壓病史所占比例、冠心病病史所占比例、BMI、腰圍、臀圍、DBP、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Lp（a）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。NDR組SBP、UAER低 于PDR組，HR慢 于 PDR組，eGFR高 于 PDR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 NDR組和PDR組一般情況比較Table 1 Generation information of T2DM patients with and without proliferative diabetic retinopathy

2.2 頸動(dòng)脈正常組和CAS組一般情況比較 頸動(dòng)脈正常組和CAS組性別、糖尿病病程、吸煙史所占比例、BMI、 腰 圍、 臀 圍、SBP、DBP、HR、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、eGFR、UAER比 較， 差 異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。頸動(dòng)脈正常組年齡、高血壓病史所占比例、冠心病病史所占比例、Lp（a）、PDR發(fā)生率均低于CAS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 頸動(dòng)脈正常組和CAS組一般情況比較Table 2 Generation information of T2DM patients with normal carotid artery and those with carotid atherosclerosis

2.3 PDR與CAS的關(guān)系 NDR組中65例（61.9%）發(fā)生CAS，其中頸動(dòng)脈IMT增厚24例（22.9%），頸動(dòng)脈斑塊41例（39.0%）；PDR組中45例（84.9%）發(fā)生CAS，其中頸動(dòng)脈IMT增厚17例（32.1%），頸動(dòng)脈斑塊28例（52.8%）。PDR組CAS發(fā)生率高于NDR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.82，P=0.012）。

2.4 多因素Logistic回歸分析 以T2DM患者是否發(fā)生CAS為因變量（賦值：是=1，否=0），以年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、高血壓病史（賦值：是=1，否=0）、Lp（a）（賦值：實(shí)測(cè)值）、PDR（賦值：是=1，否=0）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高齡、既往有高血壓病史、Lp（a）水平升高、PDR是T2DM患者發(fā)生CAS的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表3 T2DM患者發(fā)生CAS影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with carotid atherosclerosis in T2DM

3 討論

本研究入選的患者均為糖尿病病程長、血糖控制不佳，結(jié)果顯示患者CAS發(fā)生率為69.6%，遠(yuǎn)高于中國人群CAS患病率（27.2%）［6］，進(jìn)一步證實(shí)血糖控制不佳、病程長的T2DM患者出現(xiàn)CAS的比例較高。糖尿病是僅次于高血壓的缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素［7-8］，而且T2DM也增加了頸動(dòng)脈疾病（CAD）的風(fēng)險(xiǎn)［8］。有研究顯示年齡及糖尿病病程＞10年的患者CAS患病率高，發(fā)生心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的風(fēng)險(xiǎn)更高［9］。雖然，近些年有研究顯示對(duì)無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行干預(yù)獲益不明確，不建議普通人群常規(guī)篩查頸動(dòng)脈B超，但有研究顯示需要對(duì)T2DM患者進(jìn)行分層篩查無癥狀 CAS［10］。

DR是T2DM常見的微血管并發(fā)癥，也是T2DM患者視力損害的主要原因。DR患者的全身性并發(fā)癥發(fā)生率也較NDR患者更高，預(yù)后更差。本研究結(jié)果顯示，PDR組患者較NDR組患者更年輕，UAER水平、CAS患病率更高。已有研究認(rèn)為DR是新的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的危險(xiǎn)因素［11-13］，更早篩查和管理DR患者的心血管危險(xiǎn)因素或許可以為患者帶來更大的臨床獲益。

本研究結(jié)果顯示，PDR組患者較NDR組CAS發(fā)生率更高，而CAS與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)［13-15］，此外一項(xiàng)澳大利亞研究顯示DR與缺血性腦卒中的關(guān)系較心肌梗死的關(guān)系更為密切［16］，因此本研究進(jìn)一步提示血糖控制不佳、糖尿病病程長合并PDR的患者CAS患病率更高，發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)更大。有研究認(rèn)為作為新的ASCVD的危險(xiǎn)因素，DR與下肢動(dòng)脈疾病關(guān)系更為密切，是下肢動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素［11］；雖然DR與CAS有密切聯(lián)系，但尚不能明確DR就是CAS的危險(xiǎn)因素［1，11］。而另有研究顯示，CAS斑塊是DR的危險(xiǎn)因素［17］，因頸動(dòng)脈分支是供給視網(wǎng)膜的主要血管，視網(wǎng)膜缺氧缺血也會(huì)促進(jìn)DR的進(jìn)展。但本研究結(jié)果顯示PDR組CAS發(fā)生率高于NDR組，或許是T2DM患者視網(wǎng)膜微循環(huán)的改變進(jìn)一步提示了CAS的風(fēng)險(xiǎn)。

血脂異常是CAS發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素［18］，雖然本研究結(jié)果顯示LDL-C水平在CAS組與頸動(dòng)脈正常組之間無顯著差異，但兩組人群的血脂均未達(dá)標(biāo)，而入選患者出現(xiàn)高CAS患病率或許與此有關(guān)。Lp（a）是一種與LDL-C相似的脂蛋白顆粒，其結(jié)構(gòu)包括載脂蛋白A及載脂蛋白B，及氧化磷脂OxPL［19］。Lp（a）與其他血脂成分關(guān)聯(lián)不大，其水平高低主要由遺傳因素決定［19］，Lp（a）水平升高是ASCVD風(fēng)險(xiǎn)顯著增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20-21］，但與CAS的關(guān)系現(xiàn)有研究仍存在爭(zhēng)議［22-25］。本研究結(jié)果顯示，糖尿病病程長且血糖控制不佳人群中Lp（a）水平升高是CAS的危險(xiǎn)因素。此外另有研究顯示血脂異常也與DR有一定關(guān)系［26-28］，雖然本研究PDR組與NDR組的LDL-C水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但PDR組LDL-C水平較NDR組有升高趨勢(shì)，而且PDR組患者的Lp（a）平均值也較NDR組患者有增高趨勢(shì)，間接提示PDR與CAS有共同的發(fā)病機(jī)制。

本研究進(jìn)一步分析了影響T2DM患者發(fā)生CAS的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示除高血壓、年齡這兩種已知的危險(xiǎn)因素以外，PDR與Lp（a）也是T2DM患者發(fā)生CAS的影響因素，且PDR的OR值最高，T2DM病程長的患者出現(xiàn)PDR對(duì)于CAS的影響風(fēng)險(xiǎn)更大，提示臨床工作中T2DM合并PDR的患者需要更加注意篩查心血管危險(xiǎn)因素，定期監(jiān)測(cè)頸動(dòng)脈超聲，并做好心血管危險(xiǎn)因素的綜合管理。雖然有研究顯示UAER與CAS的關(guān)系密切［29］，但本研究PDR患者的UAER水平更高，出現(xiàn)糖尿病腎病的患者更多，二者之間本就有交互作用，因此在本研究入選人群中未顯示UAER是CAS的影響因素。本研究也存在一定的局限性：入選病例較少，且為回顧性研究，可進(jìn)一步行回顧性隊(duì)列研究或進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

作者貢獻(xiàn)：張雪蓮提出研究思路，負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制、監(jiān)督管理；陳一文設(shè)計(jì)研究方案（病例對(duì)照研究的設(shè)定），負(fù)責(zé)病例選取、樣本收集，以及研究的實(shí)施，進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、采集、清洗和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、繪制圖表。

本文無利益沖突。