2型糖尿病患者掃描式葡萄糖監測系統指標與尿白蛋白/肌酐比值的相關性研究

潘梓末，褚琳，陳陵霞，王晶桐

血糖監測是糖尿病管理的重要一環，臨床上將糖化血紅蛋白（HbA1c）作為反映患者長期血糖控制水平的金標準。但近些年來，有學者提出HbA1c與平均血糖之間的關系存在個體差異［1］，且HbA1c受年齡、貧血、妊娠、肝腎疾病等影響，因此，僅根據HbA1c評估血糖情況、制定治療方案并不全面。此外，由于人體血糖具有連續、波動的特點，因此，無論是自我血糖監測（SMBG）還是HbA1c，均無法精細地反映患者全天血糖的動態變化［2］。

持續葡萄糖監測系統（CGMS）作為傳統監測方法的有效補充，能夠提供數天內大部分連續的血糖譜，對血糖波動的評估也具有優勢。其中，新型CGMS——掃描式葡萄糖監測系統（FGMS）較傳統CGMS易用性高、佩戴時間長、無需毛細血管血糖校準［3］，準確性與安全性良好［4-6］。FGMS指標中，葡萄糖在目標范圍內時間（TIR）是指患者24 h內葡萄糖水平在指定區間（通常為3.9 ～10.0 mmol/L）的時長或百分比，該參數簡便、直觀，與HbA1c具有線性關系［7］，早在2017年，國際共識就推薦TIR作為血糖控制的重要指標［8］。不僅如此，TIR還與糖尿病并發癥密切相關。我國賈偉平團隊研究發現，TIR與糖尿病視網膜病變（DR）的嚴重程度和頸動脈內中膜厚度（cIMT）異常的風險均呈負相關［9-10］。

糖尿病腎病是糖尿病患者重要的并發癥，以持續性白蛋白尿為主要表現。目前推薦采用隨機尿測定尿白蛋白/肌酐比值（UACR）作為白蛋白尿的評價指標［11］。明確FGMS指標與UACR之間的關系有助于FGMS的臨床應用，但目前相關研究仍較少，本研究旨在探究中國成人2型糖尿病（T2DM）患者FGMS中TIR等多種指標與UACR的相關性，為FGMS的臨床應用提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月至2021年10月于北京大學人民醫院老年科就診并佩戴FGMS的T2DM患者94例。排除嚴重肝臟疾病或轉氨酶≥3倍正常上限、嚴重腎臟疾病或估算腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、血清白蛋白（ALB）＜30 g/L、有惡性腫瘤病史、有糖尿病酮癥酸中毒或高滲高糖綜合征病史、近3個月內新發感染、心肌梗死、腦梗死、創傷等嚴重應激狀態以及重要數據缺失者，最終納入79例患者。本研究方案已通過北京大學人民醫院倫理審查委員會審批（2021PHB445）。

1.2 研究方法 采集患者年齡、性別、體質指數（BMI）、T2DM病程、既往病史、藥物使用史、吸煙史（連續吸煙≥1年，≥3支/d，無論是否戒煙）。患者靜息15 min后取坐位測量血壓，共測量3次取平均值。患者禁食8 ～12 h后抽取肘靜脈血5 ml，以3 500 r/min離心5 min，離心半徑17.5 cm，留取血清，采用高效液相色譜法（ADAMS A1c HA-8160型色譜儀）測定HbA1c；采用美國貝克曼AU5832全自動生化分析儀測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、ALB；采用電化學發光法（羅氏cobase601）測定空腹胰島素（FINS）、空腹C肽（FCP），并使用慢性腎臟病流行病學合作組（CKD-EPI）公式計算eGFR。

患者均佩戴雅培瞬感FGMS（FreeStyle Libre H）3 ～14 d，監測期間維持原藥物治療方案。導出數據包括平均血糖（MBG）、高血糖時間（＞10.0 mmol/L，TAR）、TIR（3.9 ～10.0 mmol/L）、低血糖時間（＜3.9 mmol/L，TBR）。此外，有61例患者留存了原始txt文本，采用上海和杰健康咨詢有限公司Gplus科研級血糖管理系統對數據進行分析，計算以下指標：平均血糖標準差（SDBG）、血糖變異系數（CV）、平均葡萄糖波動幅度（MAGE）、最大葡萄糖波動幅度（LAGE）、日間葡萄糖平均絕對差（MODD）、連續每隔2 h血糖凈作用（CONGA2）。

在佩戴FGMS后3個月內至少留取1次尿標本（清晨首次中段尿液），采用苦味酸法測定肌酐、免疫比濁法測定尿微量白蛋白（羅氏cobas 501）。以最接近佩戴日期的UACR是否＜30 mg/g進行分組［11］：無白蛋白尿組和白蛋白尿組。

1.3 統計學方法 根據前期預試驗，采用Pearson相關分析計算TIR與lnUACR的相關系數r=0.356，設定α=0.05，β=0.2，采用PASS軟件，計算所需的最小樣本量為74例。采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。使用GraphPad Prism 6.0軟件作圖。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數檢驗。計數資料的分析采用χ2檢驗。因UACR非正態分布，將UACR轉換為lnUACR，采用Pearson相關、Spearman秩相關、偏相關分析探討FGMS指標與lnUACR的相關性并繪制散點圖。采用多因素Logistic回歸分析探討FGMS指數與T2DM患者發生白蛋白尿的關系。使用受試者工作特征（ROC）曲線評估HbA1c及TIR對白蛋白尿的預測價值，并采用Delong檢驗比較HbA1c和TIR預測白蛋白尿的ROC曲線下面積（AUC）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床特征、血生化參數及FGMS指標 79例患者中，男51例（64.6%），女28例（65.4%）；年齡35 ～98歲，平均年齡（66.6±13.7）歲；糖尿病病程1 ～40年，中位病程15（7，21）年；HbA1c水平為5.9% ～13.6%， 平 均 HbA1c水 平（8.3±1.8）%；UACR水平為1.74 ～1 124.24 mg/g，中位UACR水平14.74（5.26，84.3）mg/g；無白蛋白尿組50例（63.3%），白蛋白尿組29例（36.7%）。

兩組年齡、性別、BMI、高血壓病史所占比例、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）使用史所占比例、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑使用史所占比例、降壓藥物使用史所占比例、吸煙史所占比例、收縮壓、舒張壓、TC、LDL-C、HDL-C、ALB、FINS、FCP、eGFR、FGMS佩戴天數、FGMS計算次數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。白蛋白尿組T2DM病程長于無白蛋白尿組，HbA1c、TG、MBG、TAR高于無白蛋白尿組，TIR、TBR低于無白蛋白尿組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者的臨床特征、血生化參數及FGMS指標比較Table 1 Clinical characteristics，laboratory test parameters and blood glucose merics monitored by a flash glucose monitoring system in T2DM patients with and without albuminuria

兩組CV、MODD水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）； 白 蛋 白 尿 組 SDBG、MAGE、LAGE、CONGA2水平高于無白蛋白尿組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者FGMS血糖波動指標比較（±s）Table 2 Metrics of blood glucose fluctuation monitored by a flash glucose monitoring system in T2DM patients with and without albuminuria

表2 兩組患者FGMS血糖波動指標比較（±s）Table 2 Metrics of blood glucose fluctuation monitored by a flash glucose monitoring system in T2DM patients with and without albuminuria

注：SDBG=平均血糖標準差，CV=血糖變異系數，MAGE=平均葡萄糖波動幅度，LAGE=最大葡萄糖波動幅度，MODD=日間葡萄糖平均絕對差，CONGA2=連續每隔2 h血糖凈作用

組別 例數 SDBG（mmol/L） CV（%） MAGE（mmol/L） LAGE（mmol/L） MODD（mmol/L） CONGA2（mmol/L）無白蛋白尿組 44 2.17±0.69 28.3±5.0 4.92±1.37 12.02±3.21 0.81±0.37 6.39±1.71白蛋白尿組 17 2.98±1.23 30.1±7.8 6.32±2.30 15.20±4.81 0.64±0.27 8.44±2.29 t值 -2.551 -0.898 -2.357 -3.006 1.642 -3.805 P值 0.019 0.379 0.028 0.004 0.106 ＜0.001

2.2 TIR、TAR與HbA1c的相關性分析 相關分析結果顯示，TIR與HbA1c呈負相關（r=-0.535，P＜0.001），TAR與HbA1c呈正相關（rs=0.579，P＜0.001）。

2.3 FGMS指標與lnUACR的相關性分析 相關分析結果顯示，TIR與lnUACR呈負相關（P＜0.05，圖1），MBG、TAR、SDBG、MAGE、LAGE、CONGA2與lnUACR呈 正 相 關（P＜0.05）， 而 TBR、CV及 MODD與lnUACR無相關性（P＞0.05）。使用偏相關分析進一步控制變量（包括年齡、T2DM病程、收縮壓、HbA1c、TG、有無SGLT-2抑制劑及降壓藥物使用史）后，變量間相關系數減小，但相關性仍存在（P＜0.05，表3）。

圖1 TIR與lnUACR關系的散點圖Figure 1 Scatter plot of TIR and the natural logarithm-transformed UACR

表3 FGMS指標與lnUACR的相關性分析Table 3 Pearson correlation，Spearman correlation and partial correlation of blood glucose metrics monitored by a flash glucose monitoring system with the natural logarithm-transformed UACR

2.4 FGMS指標與白蛋白尿的多因素Logistic回歸 以有無白蛋白尿為因變量（賦值：有=1，無=0），以TIR二分類變量為自變量，即將TIR按照是否＞70%轉換為二分類變量（參考2019年持續葡萄糖監測國際專家共識［12］）（賦值：＞70%=2，≤ 70%=1），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，TIR＞70%是T2DM患者出現白蛋白尿的保護因素（P＜0.05）。逐步校正年齡（賦值：實測值）、T2DM病程（賦值：實測值）、收縮壓（賦值：實測值）、HbA1c（賦值：實測值）、TG（賦值：實測值）以及SGLT-2抑制劑使用史（賦值：有=1，無=0）、降壓藥物使用史（賦值：有=1，無=0）后，TIR＞70%仍是T2DM患者出現白蛋白尿的保護因素（P＜0.05），見表4。

另外，以有無白蛋白尿為因變量（賦值：有=1，無=0），以FGMS其他連續性指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，在校正人口學及混雜變量后，TAR升高是T2DM患者出現白蛋白尿的危險因素（P＜0.05），見表4。

表4 FGMS指數與T2DM患者發生白蛋白尿關系的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression of the associations of blood glucose metrics monitored by a flash glucose monitoring system and albuminuria

2.5 ROC曲線分析HbA1c、TIR對白蛋白尿的預測價值 HbA1c預測白蛋白尿的AUC為0.705〔95%CI（0.579，0.831）〕（P=0.003），靈敏度為75%，特異度為65%，最佳切點為7.65%。TIR預測白蛋白尿的AUC為0.784〔95%CI（0.674，0.894）〕（P=0.003），靈敏度為78%，特異度為83%，最佳切點為69.71%（圖2）。兩者AUC比較，差異無統計學意義（Z=1.847，P=0.362）。

圖2 HbA1c和TIR預測T2DM患者發生白蛋白尿的ROC曲線Figure 2 ROC curves of HbA1c and TIR for predicting albuminuria in T2DM

3 討論

本研究發現，T2DM患者的TIR與lnUACR呈負相關，即TIR水平越高，出現白蛋白尿的風險越低。相比于TIR≤70%者，TIR＞70%者出現白蛋白尿的風險降低了96.2%。這種相關性與年齡、T2DM病程、是否有高血壓病史和有無SGLT-2抑制劑、降壓藥物使用史無關，且獨立于HbA1c。此外，TAR升高也是其獨立危險因素。然而，低血糖指標與白蛋白尿不相關。

優化血糖控制能夠降低T2DM并發癥的發生風險或延緩其進展［13］。然而，DE BLOCK等［14］發現，在采用SMBG的48 h內，重癥監護病房（ICU）患者的血糖水平僅有22%的時間處于目標范圍內。另有Meta分析證實，依據SMBG監測結果實施強化胰島素治療使患者發生嚴重低血糖的風險增加了5倍［15］。ACCORD研究也發現，強化降糖組（目標HbA1c＜6%）的死亡率較標準降糖組（目標HbA1c7% ～7.9%）增加了22%［16］。說明傳統血糖監測方法存在監測盲區，在不知道患者完整血糖譜的情況下，僅根據點時血糖或HbA1c確定患者的治療方案和血糖控制目標存在潛在危險。

隨著技術的革新和發展，近些年來人們開始能夠“全景式”地監測T2DM患者血糖水平的變化。CGMS是一項通過植入感應器從而連續觀察皮下組織間液中葡萄糖水平的技術。本研究采用的FGMS屬于按需讀取式CGMS的范疇，無需指血校正，免去了頻繁采血的痛苦，有助于提高患者的依從性［17］。已有數項隨機對照試驗提示，FGMS有助于改善1型糖尿病（T1DM）及接受胰島素治療的T2DM患者的血糖控制情況［18-19］。

國際指南推薦TIR作為重要血糖監測指標［12］，該指標與并發癥也密切相關。我國賈偉平教授團隊率先報道了TIR與DR之間的關系，其將3 262例T2DM患者按照DR嚴重程度分組后發現，隨著TIR升高，DR患病率及嚴重程度均降低［9］。BECK等［20］利用DCCT研究中1 440例T1DM患者SMBG所測得的7個時點血糖數據計算TIR，發現當TIR每降低10%，DR和微量白蛋白尿發生或進展的風險將升高64%、40%。賈偉平教授團隊還對2 215例T2DM患者的TIR和CIMT進行了分析，校正常見的血管疾病危險因素后發現，TIR每升高10%，CIMT異常的發生風險降低6.4%［10］。另有韓國的一項研究分析了866例T2DM患者TIR與白蛋白尿的相關性，發現在校正混雜變量后，當TIR每增加10%，發生白蛋白尿的風險就減少6%，但在校正HbA1c后，該相關性無統計學意義［21］。上述研究提示TIR在評估糖尿病并發癥風險方面具有獨立于HbA1c的重要價值，本研究結果與之相符。但上述研究采用的參數來源于傳統CGMS設備或由SMBG計算獲得，無法反映FGMS來源的TIR與白蛋白尿的關系。本研究對兩者關系進行探究后發現，TIR與白蛋白尿呈負相關。

最新國際共識除對TIR進行重點闡述外，還強調了TAR、TBR對于優化血糖控制的重要性［12］。因此，本研究還分析了高血糖指標TAR及低血糖指標TBR與白蛋白尿的關系，結果顯示，TAR與白蛋白尿顯著相關，在調整了HbA1c等各種混雜變量后，相關性仍顯著，而TBR與白蛋白尿不相關，與YOO等［21］研究結果一致。

在FGMS指標中，TAR是直接反映高血糖的指標，而高血糖則是白蛋白尿發生、發展的關鍵因素。持續的高血糖狀態通過激活多種代謝通路，如多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C通路等增強氧化應激反應，從而導致活性氧生成增多，引起腎小球血管內皮功能障礙［22-24］。高血糖還能夠激活絲裂原活化蛋白激酶，進而誘導足細胞凋亡和系膜細胞外基質沉積［25］。此外，炎癥通路上的多種分子亦參與其中［26］。

TIR作為FGMS的關鍵指標，能夠反映的信息更為豐富。本研究發現，TIR與HbA1c呈負相關，與既往多項研究結果一致［7，27-28］，說明TIR在一定程度上能夠反映平均血糖。而分析TIR降低可能的原因不難發現，一方面，當患者的血糖處于高值或低值的時間增多時，TIR會降低，因此，前述的高血糖引起白蛋白尿的機制可能也能部分解釋TIR與UACR的相關性；另一方面，當患者的血糖出現大幅波動時，TIR也會降低，表明TIR在一定程度上還可以反映血糖波動，而這也是HbA1c所不能反映的。

既往研究顯示，相比持續性高血糖，血糖波動對腎臟的損害可能更嚴重［29-30］。血糖波動不僅可以誘導氧化應激、損傷內皮細胞功能［31］，還可以通過激活凝血系統、加劇炎性反應等多種過程影響白蛋白尿的發生和進展［32］。一項動物實驗表明，在高糖、高脂、腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）誘導的T2DM大鼠模型中，交替注射胰島素及葡萄糖導致的血糖波動能夠引起動物的腎損傷［33］。還有動物研究提示血糖波動可能直接導致胰島β細胞的凋亡，而胰島β細胞的功能也與糖尿病并發癥密切相關［34］。

因此，TIR與UACR呈負相關這一結論背后的機制，需從高血糖狀態及血糖波動這兩個方面共同考慮。

除TIR外，本研究結合血糖波動管理共識［8，35］，選取的血糖波動評估指標還包括：SDBG、MAGE、LAGE、MODD、CONGA2、CV。 其 中，MAGE是 反 映 日內血糖穩定性的主要參數，MONNIER等［36］研究發現，MAGE與氧化應激指標——24 h尿8-異前列腺素F2α高度相關，是反映血糖波動的金標準。但MAGE計算過程復雜，SDBG、CV作為簡易參數，因其較高的實用性越來越受到重視。值得一提的是，CONGAn是專為CGMS設計的血糖波動參數，其優點為能夠反映不同時間段的血糖波動，其中CONGA2尤其反映小幅及快速的血糖波動，適于血糖控制較好的糖尿病患者［37］。

目前缺乏公認的血糖波動評估參數金標準，因此血糖波動與糖尿病并發癥之間的關系尚無定論。大血管方面，SU等［38］研究發現，MAGE與糖尿病患者冠心病的嚴重程度顯著相關，其作用獨立于血糖水平本身。微血管方面，MAGE與尿微量白蛋白排泄率也有相關性［39］。此外，對于HbA1c控制達標的T2DM患者，血糖大幅波動可使視網膜毛細血管周細胞加速凋亡，從而加劇DR的發生［30］。

與上述研究結果一致，本研究顯示，SDBG、MAGE、LAGE、CONGA2等均與白蛋白尿的發生呈正相關，在校正了年齡、血壓、TG、HbA1c和SGLT-2抑制劑、降壓藥物使用史后，相關性仍顯著。但在進一步校正T2DM病程后，本研究并沒有發現上述指標與白蛋白尿之間顯著的相關性。這說明上述指標獨立于HbA1c與白蛋白尿相關，但相關關系受T2DM病程影響。可能的解釋是，T2DM病程越長，患者胰島β細胞功能受損更嚴重，因此血糖波動更大，T2DM相關并發癥的發生率也更高。

有數項研究提示T2DM患者的CV和白蛋白尿相關［39-40］。但本研究并未發現這種相關性，可能的原因在于當CV水平較高時（CV≥36%），該指標除反映高血糖狀態，還反映低血糖狀態［21］，而低血糖與白蛋白尿的發生風險并不相關。此外，本研究也并未發現MODD與白蛋白尿之間的關聯，提示相比日間血糖差異，日內血糖波動程度可能對白蛋白尿發生風險的提示作用更大。

本研究局限性：（1）樣本量較小，且數據來源于老年科，患者平均年齡偏大，合并疾病較多，可能存在未被控制的混雜因素；（2）患者佩戴FGMS的時長為3 ～14 d，且多數患者是在住院期間予糖尿病飲食的情況下進行血糖監測，只能反映短期內血糖控制情況；（3）回顧性設計無法闡明TIR、MAGE等指標與白蛋白尿的因果關系。

綜上所述，在佩戴FGMS的T2DM患者中，TIR＞70%是其出現白蛋白尿的保護因素。同時，TAR及多種反映血糖波動的指標也與UACR密切相關，對評估白蛋白尿風險有重要價值。這提示在臨床中，T2DM患者理想的血糖控制不僅需HbA1c達標，還需監測FGMS中多項指標以早期篩查T2DM慢性并發癥，同時應提高TIR、降低TAR并改善血糖波動。

作者貢獻：潘梓末、陳陵霞進行文章的構思與研究的設計；陳陵霞、王晶桐進行研究的科學性評價；潘梓末、褚琳負責數據收集和整理，統計學處理；潘梓末、褚琳、陳陵霞進行結果分析與解讀；潘梓末撰寫論文；陳陵霞負責論文的修訂。

本文無利益沖突。