九華膏治療潰后期非哺乳期乳腺炎臨床研究

劉慧 李鑫 周亮 龔婕 劉麗芳

〔摘要〕 目的 總結觀察九華膏治療潰后期非哺乳期乳腺炎的療效及機制。方法 將78例非哺乳期乳腺炎潰后或小切口排膿后，隨機分為觀察組和對照組，每組39例。對照組常規消毒清洗后橡皮膜引流，觀察組在對照組的基礎上使用九華膏填充竇道。觀察兩組的療效、換藥的次數、竇道的深度、愈合的時間、生活質量評分及毒副反應，采用酶聯免疫法檢測治療前及治療結束后患者肉芽組織細胞因子白細胞介素（interleukin， IL）-4、IL-10、IL-17、IL-22及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）含量。結果 觀察組總有效率100%，對照組總有效率92.3%，觀察組優于對照組（P<0.05）;兩組均可縮小靶腫塊大小、縮短竇道深度、降低患者SF-36評分（P<0.05），且觀察組優于對照組（P<0.05）;觀察組還可延長換藥的間隔時間、減少換藥的次數（P<0.05）;治療后，兩組肉芽組織IL-4、IL-10、VEGF含量均上升（P<0.05），IL-17、IL-22含量均下降（P<0.05），且觀察組優于對照組（P<0.05）;兩組均未出現明顯毒副作用。結論 九華膏對潰后期非哺乳期乳腺炎具有很好的療效，能夠改善竇道周圍炎性反應，治愈或縮小病灶，防止竇道的產生，促進竇道愈合，改善患者生活質量。

〔關鍵詞〕 非哺乳期乳腺炎;竇道;九華膏;炎癥因子;血管內皮生長因子;生活質量評分

〔中圖分類號〕R261 ? ? ? 〔文獻標志碼〕B ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.06.021

Clinical study of Jiuhua Ointment in the treatment of the late stage of

ulceration of non-lactating mastitis

LIU Hui1， LI Xin2， ZHOU Liang1， GONG Jie2， LIU Lifang1*

（1. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China;

2. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Objective To summarize and observe the curative effect and mechanism of Jiuhua Ointment in treating the late stage of ulceration of non-lactating mastitis. Methods After ulceration or drainage of pus through small incision， 78 cases of non-lactating mastitis were randomly divided into observation group and control group， with 39 cases in each group. The rubber membrane drainage was performed after routine disinfection and cleaning in the control group. On the basis of the control group， the observation group was used Jiuhua Ointment to fill the sinus tract. The curative effect， frequency of dressing change， depth of sinus tract， healing time， quality of life score and toxic and side effects of the two groups were observed. The content levels of granulation tissue cytokines interleukin （IL）-4， IL-10， IL-17， IL-22 and vascular endothelial growth factor （VEGF） were measured by enzyme-linked immunoassay before and after treatment. Results The total effective rate was 100% in the observation group and 92.3% in the control group， and the curative effect in the observation group was better than that in the control group （P<0.05）. The size of target mass， the depth of sinus tract and the SF-36 score were reduced in both groups （P<0.05）， and the observation group was better than the control group （P<0.05）. The observation group could also prolong the interval time of dressing change and reduce the number of dressing change （P<0.05）; after treatment， the content of IL-4， IL-10 and VEGF in granulation tissue increased （P<0.05）， while the content of IL-17 and IL-22 decreased （P<0.05） in both groups， and the observation group was better than the control group （P<0.05）. There were no obvious toxic and side effects in the two groups. Conclusion Jiuhua Ointment has a good curative effect on the late stage of ulceration of non-lactating mastitis， which can improve the inflammatory reaction around the sinus tract， cure or shrink the lesion， prevent the formation of the sinus tract， promote the healing of the sinus tract， and improve the patient's quality of life.

〔Keywords〕 non-lactating mastitis; sinus tract; Jiuhua Ointment; inflammatory factor; vascular endothelial growth factor; quality of life score

非哺乳期乳腺炎（non-puerperal mastitis， NMP）是指大多數發生在非哺乳期的乳腺慢性遷延性炎癥，具有反復發作、易形成瘺管竇道、經久不愈等特點。近年來，該病發病率呈明顯上升趨勢[1]。目前，現代醫學對NMP尚無統一有效的標準治療方案，成膿后期切開排膿或者膿腫自潰均極易形成竇道、瘺管。瘺管形成后往往缺乏有效的治療方案，手術本身的創傷、患者對反復手術的恐懼、術后復發、乳房外形的變化、瘢痕的形成均制約了手術的再運用[2-3]。中醫學認為，本病瘺管期多由邪毒留戀、醞腐成膿、膿腐留滯，或醞舊成痰，形成纖維洞壁，日久不愈，或新肉不生所致，治當提毒祛腐、活血生肌，多采用外治法。大量的臨床實踐顯示，中醫外治具有很好的臨床療效[4-5]。九華膏原主要用于肛瘺的治療，根據相同的原理，本研究將其應用于NMP膿潰后的瘺管期乳腺創面，發現其能很好地改善炎性反應，防止竇道瘺管纖維化，療效顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 ?一般資料

選取2017年10月至2018年10月于湖南中醫藥大學第一附屬醫院乳腺科就診的NMP膿潰后竇道期患者78例，按照隨機、平行、對照的原則分為觀察組與對照組，每組39例。本研究通過湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審查（HN-LL-ZFKY-2017-004-01）。觀察組患者年齡（35.23±8.51）歲，病程（6.12±3.13）月，其中有婚育史者32例、有哺乳史者29例、有乳頭內陷者9例、有既往手術史者30例、泌乳素水平升高者7例;對照組患者年齡（34.93±9.23）歲，病程（6.30±3.52）月，其中有婚育史者31例、有哺乳史者29例、有乳頭內陷者10例、有既往手術史者30例、泌乳素水平升高者8例。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 ?病例選擇標準

1.2.1 ?西醫診斷標準 ?參考國際多學科共識（2021年版）《肉芽腫性乳腺炎的治療》[6]的潰后期標準：膿腫成熟時，自行破潰出膿，或手術切開排膿后，乳腺瘺管、竇道和乳腺潰瘍，或伴膿液排除，經久不愈者。

1.2.2 ?中醫診斷標準 ?參考中華中醫藥學會2012年發布《中醫外科常見病診療指南》粉刺性乳癰診斷標準制定[7]。瘺管期（潰后期）：乳房膿腫漬破，膿出不暢，或膿腫切開后失治誤治，膿水或濃或稀，久不愈合，形成竇道或瘺管，反復紅腫疼痛，或局部僵腫結塊，舌質淡，太薄白，脈細無力。

1.2.3 ?納入標準 ?（1）符合上述診斷標準，屬于潰后期者;（2）年齡為15～50歲;（3）簽署知情同意書;（4）能按計劃完成祛腐生肌治療。

1.2.4 ?排除標準 ?（1）就診時不能遵醫囑停用西藥者;（2）乳腺結核、炎性乳癌等疾病患者;（3）哺乳期婦女、妊娠期婦女;（4）合并嚴重基礎病者，如有心腦血管、肝、腎和造血系統疾病;（5）過敏體質者及對本藥物過敏者。

1.3 ?治療方法

1.3.1 ?對照組 ?以小切口切開排膿后創面或自行破潰竇道創面為中心，用聚維酮碘棉球由創面周圍皮膚約5 cm開始向心性消毒至創面邊緣，生理鹽水棉球輕輕拭凈分泌物，當瘡腔或創周有壞死組織或膿腐明顯時用刮匙搔刮至創面出現新鮮肉芽組織或新鮮出血，以康復新液（100 mL/瓶，四川攀西藥業有限責任公司，批號：B160518）沖洗，之后橡皮膜保持引流通暢，再覆蓋無菌紗布（16～24 層），醫用膠布固定;每隔1～4日換藥1次（紗布滲濕者隨時換），1個月為1個療程。

1.3.2 ?觀察組 ?在對照組基礎上，將九華膏（湖南中醫藥大學第一附屬醫院自制藥，批號20171118）2～3 g，用5 mL注射器（去針頭）從活塞底部注入瘡腔內封閉瘡腔，并完全覆蓋創面膿腐，每隔1～7日換藥1次（紗布滲濕者隨時換）。治療期間如果創面和竇道愈合，統計治愈時間，停止治療。

1.4 ?主要觀察指標及評定方法

以距離就診時間最近的竇道瘺管作為觀察對象，使用銀制探針探測其深度;以靶瘺管所在腫塊為靶腫塊，應用外科創面測量尺測量其所在腫塊的直徑。

門診隨訪3個月，填寫病例觀察表，由兩名以上主治醫師隨診，收集觀察資料。觀察指標：（1）治療前后靶腫塊大小;（2）治療前后竇道深淺;（3）3個月內人均換藥的次數;（4）治療前后患者生活質量評估（采用SF-36量表）[8];（5）白細胞介素（interleukin， IL）-4、IL-10、IL-17、IL-22及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）含量：治療開始第1次換藥時及愈合者最后1次換藥時或未愈者治療3個月結束后，分別收集一定量肉芽組織，進行組織勻漿，取上清液，采用ELISA法檢測IL-4、IL-10、IL-17、IL-22、VEGF含量，按試劑盒（貨號分別為：上海酶聯ml058093，上海酶聯ml064299，上海酶聯ml058051，上海酶聯ml058066，上海科順生物KS011579）說明操作。（6）安全性指標：治療前后檢測三大常規、肝腎功能及尿汞含量測定（冷原子吸收法，100 nmol/mL為上限值）等。

1.5 ?療效判定標準

參考國家中醫藥管理局發布《中醫病證診斷療效標準》[9]制定。痊愈：臨床癥狀明顯消失，靶腫塊紅腫消失，瘺管愈合;顯效：臨床癥狀顯著改善，靶腫塊紅腫熱痛不顯，腫塊明顯局限，瘺管大部分愈合;有效：臨床癥狀有所好轉，靶腫塊疼痛較前減輕，腫塊縮小不明顯，瘺管小部分愈合;無效：臨床癥狀于治療前無明顯改變，靶腫塊腫塊不消，瘺管不愈，疾病進展。總有效率=（痊愈+顯效+有效例數）/總例數×100%。

1.6 ?統計學方法

采用SPSS 23.0軟件處理。計量資料采用“x±s”表示，根據正態性及方差是否齊，采用獨立樣本t檢驗或秩和檢驗比較;有效率用等級資料秩和檢驗;計數資料比較采用兩獨立樣本比較的秩和檢驗（Mann-Whitney U檢驗）。均以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ?兩組患者治療前后靶腫塊大小比較

治療后，兩組患者靶腫塊均較治療前變小（P<0.05），且觀察組靶腫塊小于對照組（P<0.05）。詳見表1。

2.2 ?兩組患者治療前后竇道深度比較

治療后，兩組患者竇道深度均較治療前變淺（P<0.05），且觀察組竇道深度較對照組更淺（P<0.05）。詳見表2。

2.3 ?兩組患者隨訪隨訪3個月內平均換藥次數比較

隨訪3個月內，觀察組平均換藥次數明顯少于對照組（P<0.05）。詳見表3。

2.4 ?兩組患者療效比較

觀察組總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。詳見表4。

2.5 ?兩組患者治療前后生活質量評估比較

治療后，兩組患者SF-36評分均較治療前降低（P<0.05），且觀察組評分明顯低于對照組（P<0.05）。詳見表5。

2.6 ?兩組患者治療前后細胞因子比較

治療后，兩組患者炎癥因子IL-17、IL-22較治療前均有下降（P<0.05），且觀察組下降更明顯（P<0.05）;治療后，兩組患者抑炎因子IL-4、IL-10和VEGF較治療前均有上升（P<0.05），且觀察組上升更明顯（P<0.05）。詳見表6。

2.7 ?安全性指標

兩組患者治療期間及治療后均未出現明顯毒副反應，肝腎功能、尿汞含量及血、尿、便常規等指標均未出現明顯異常。

3 討論

NMP病情復雜、難治愈、易成瘺、復發率高。研究發現，不僅自然潰破者易成瘺[10]，切開排膿術后因反復復發、切口延遲愈合也易形成竇道[11-12]。其原因為膿腫切開排膿或者自行破潰后，常規的引流易引起損傷部位成纖維細胞遷移和增殖，細胞外基質的積聚，多種細胞因子啟動成纖維細胞向損傷部位的遷移、增殖，形成纖維化的瘺管或竇道，局部失去組織愈合活力，久久不能愈合[13]。且瘺管或竇道形成后，單純手術治療有較高的短期復發風險，是治愈后復發的獨立危險因素[3，14]。

創面愈合為出血、炎癥、肉芽組織形成和組織塑形4個相互聯系又相互交叉重疊的生物學過程。慢性炎癥反應導致局部炎癥細胞因子增殖浸潤，炎癥反應持續存在，新生組織修復塑形延遲，故抑制局部炎癥反應，減少炎癥細胞因子含量，促進局部組織血管新生，將有效縮短病程，愈合瘡面，減少外形改變。其中，促炎因子IL-17、IL-22促進炎性滲出，而抑炎因子IL-4、IL-10則對該過程呈抑制作用，二者動態調節過程決定了創面愈合的方向[15]。九華膏由滑石粉、冰片、朱砂、龍骨（煅）、川貝母、硼砂、麝香等組成。滑石清熱、滲濕，硼砂清熱消痰、解毒防腐，龍骨止血生肌斂瘡，川貝母散結、化痰，冰片散郁火、腫止痛、治癰腫，朱砂解毒、治腫毒、瘡瘍，麝香通絡、散瘀。諸藥合用，具有煨膿去腐生肌之功效。從中藥的藥理作用來看，九華膏具有抗菌防腐、消炎止痛、促進肉芽組織生長等作用[16]。現代研究提示，九華膏促進肉芽組織毛細血管生成，并有助于上調VEGF水平[17-18]。孫嘉偉等[19]研究發現，九華膏聯合龍血竭膠囊可調節炎癥因子及機體免疫。本次研究發現，其作用除與上調組織VEGF水平外，還可能與其能下調促炎因子（IL-17、IL-22）、上調抑炎因子（IL-4、IL-10）水平有關。

九華膏原主要用于肛瘺等潰瘍病的治療，該類病主要病機為濕毒留戀、醞腐成膿、膿腐留滯，而NMP在潰后期竇道、瘺管經久不愈與此病機吻合，根據異病同治的原則，將九華膏用于預防和治療NMP后期的瘺管，如研究結果所示取得了很好的臨床效果[3，5，18]。不管壞死創面大小、深淺，均可使用九華膏促進僵塊早日液化、膿腐脫落，促進炎癥消退、硬腫消散及新肉生長，尤其可以防治竇道壁纖維化、形成瘺管經久不愈，從而縮短愈合的時間、減少換藥次數，降低患者對醫院治療的依賴，改善患者的生活質量。此外，九華膏使用方便，療效顯著，且無毒副作用，值得臨床上推廣使用。

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