芍甘濃縮丸制備工藝研究

周曉蘭，鄒福賢，楊真真，陳 紅

（1.福建中醫藥大學附屬泉州市正骨醫院，福建 泉州 362000；2.福建中醫藥大學藥學院，福建 福州 350122）

芍甘濃縮丸處方來源于福建中醫藥大學附屬泉州市正骨醫院臨床上常用的特色院內制劑芍甘散（閩藥制備字：Z20200045000），具有柔肝祛濕、散瘀止痛的功效，臨床上治療跌仆、濕熱所致筋骨酸痛、關節僵硬等癥，效果顯著［1-3］。但根據臨床反饋，芍甘散不溶于水，服用困難，且口感較苦，患者依從性較差，故擬將其劑型改為濃縮丸。濃縮丸具有服用劑量小、便于攜帶、利于貯藏、不易霉變等特點，既符合中醫用藥特點，又適合機械化生產，且制劑工藝簡單，生產效率高［4］。本研究就芍甘濃縮丸處方進行分析，采用正交試驗法優選水提工藝，并以濃縮丸的外觀成丸情況、溶散時限、水分、重量差異等作為指標，通過單因素考察，確定芍甘濃縮丸最佳成型工藝，為中醫藥劑型改良提供科學依據和解決思路。

1 材料與儀器

1.1 材料 生白芍（批號：201201）、甘草片（批號：201101）、薏苡仁（批號：201201）、醋乳香（批號：200901）、醋沒藥（批號：200203）均購自安徽盛安堂藥業有限公司，經福建中醫藥大學藥學院中藥鑒定教研室黃澤豪教授鑒定，符合2020 年版《中華人民共和國藥典：一部》［5］相關要求。

1.2 儀器 YP20002 電子天平（上海佑科儀器儀表有限公司）；LG-02 粉碎機（浙江瑞安市百信藥機器械廠）；LQ-A3002 電子天平（深圳市飛亞衡器有限公司）；FA1204B 分析天平（上海菁海儀器有限公司）；ZB-1E 智能崩解儀（天津市天大天發科技有限公司）；DHG-9070A 電熱鼓風干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司）；PTHW 電熱套（鞏義市予華儀器有限責任公司）。

2 方法與結果

2.1 提取方法考察

2.1.1 醋乳香、醋沒藥揮發油提取工藝 參考張文州等［6］提取醋乳香、醋沒藥揮發油的方法，分別稱取醋乳香、醋沒藥各50 g，粉碎成粗粉，加入8 倍水量，浸泡10 h，煎煮6 h 提取揮發油。平行操作3 次，計算每100 g 藥材揮發油得率，結果見表1。結果說明工藝較為穩定，可作為醋乳香、醋沒藥揮發油提取工藝。

表1 醋乳香、醋沒藥揮發油得率

2.1.2 正交試驗優選水提工藝

2.1.2.1 浸出物得率的測定 按2020 年版《中華人民共和國藥典：四部》［7］232中“通則2201 水溶性浸出物測定法”中熱浸法，精密量取濾液100 mL，置已干燥至恒重的蒸發皿中，在水浴上蒸干后，于105 ℃干燥3 h，置干燥器中冷卻30 min，迅速精密稱定重量，計算浸出物得率。

2.1.2.2 水提工藝 醋乳香、醋沒藥經揮發油提取后的藥渣與白芍、甘草混合，以水為溶劑，以浸出物得率為評價指標，通過正交設計試驗，考察提取時間（A）、提取次數（B）、提取水量（C）對提取工藝的影響，得出最佳水提工藝。正交設計因素水平見表2，正交試驗設計及結果見表3，各因素方差分析結果見表4。

表2 正交試驗因素水平表

表3 正交試驗設計及結果

表4 以浸出物得率為指標的方差分析

由直觀分析法可知：影響芍甘濃縮丸水提工藝效果的因素依次為B＞A＞C，即提取次數＞提取時間＞提取水量。而提取次數、提取時間對提取工藝有非常顯著性影響，提取水量影響不顯著。因此，確定最佳工藝條件為A3B3C2，即提取時間2 h，提取3 次，提取水量為藥材量的8 倍。

2.1.2.3 提取工藝驗證 按得到的優選提取方法A3B3C2分別制備3 批樣品，測得浸出物得率見表5。結果與正交試驗結果相近，且浸出物得率RSD 值為1.44%，說明該工藝穩定、可行。

表5 3 批樣品驗證試驗結果

2.2 成型工藝考察

2.2.1 制備方法 處方中醋乳香、醋沒藥采用8 倍加水量，浸泡10 h，煎煮6 h 提取揮發油，備用；其藥渣與白芍、甘草加水煎煮3 次，每次2 h，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；薏苡仁粉碎成細粉。將上述揮發油、稠膏、細粉混勻，采用塑制法制丸［8］，干燥，即得。

2.2.2 稠膏相對密度的選擇 按“2.2.1”項下制備方法，分別制成相對密度（60 ℃測定）為1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.30 的稠膏，與薏苡仁細粉（過100 目篩）、揮發油混合制軟材。軟材的性狀結果見表6。

表6 不同相對密度稠膏對軟材性狀的影響

結果表明稠膏相對密度在1.27～1.28，軟材性狀最佳，因此，將稠膏相對密度定為1.27～1.28。

2.2.3 藥粉細度的選擇 分別取過65、80、100、120 目的薏苡仁細粉，按“2.2.1”制備方法制備供試品，60 ℃測定稠膏相對密度為1.28，50 ℃烘干48 h，考察不同藥粉細度對成丸情況與溶散時限的影響。結果見表7。

表7 藥粉細度對綜合評分的影響（±s） 分

表7 藥粉細度對綜合評分的影響（±s） 分

藥粉細度65目80目100目120目外觀成丸評分32.05±6.45 38.46±2.96 47.44±2.56 50.00±2.56溶散時限評分50.00±1.72 44.40±0.79 39.94±1.29 37.20±0.95綜合評分82.05 82.86 87.38 87.20

2.2.3.1 外觀成丸評分 滿分為100 分，評價藥丸色澤和圓整度，每個評價項目分好、較好、一般、較差、差、極差6 個等級，分別計10、8、6、4、2、0 分［10］。收集4 人評分結果，計算每組外觀總得分。以外觀總得分最高的一組計為100 分，然后按如下公式計算外觀評分，此項權重50%。

2.2.3.2 溶散時限評分 按照2020 年版《中華人民共和國藥典：四部》［7］10-11溶散時限方法測定溶散時限，以測得最小值的一組記為100 分，然后按如下公式計算溶散時限評分，此項權重50%。

2.2.3.3 綜合評分 以上2項求和，即綜合評分。綜合評分越高，表明工藝越優。

結果表明：隨著藥粉細度的增大，丸粒表面越細膩，光澤度越好，而溶散則相對較慢。參考綜合評分，將最佳藥粉細度定為100 目。

2.2.4 烘干時間的選擇 按“2.2.1”項下制備方法，平行制備2 份樣品，60 ℃測定稠膏相對密度為1.28，與薏苡仁細粉（過100 目篩）、揮發油混合制丸，50 ℃烘干，分別考察0、12、24、36、48、60、72、84、96 h不同烘干時間對水分［7］114-115與溶散時限［7］10-11的影響。結果見表8 及圖1。

圖1 烘干時間與水分及溶散時限的相關曲線

表8 不同烘干時間對藥丸水分和溶散時限的影響

結果表明：烘干時間72、84、96 h 的水分均能符合2020 年版《中華人民共和國藥典：四部》［7］10-11規定的濃縮水丸不得過9.0%的要求，同時溶散時限也均能控制在2 h 內?？紤]烘干時間在72、84、96 h的溶散時限無明顯差異，均在38～42 min 內，故選擇含水量優者為最佳工藝，最終確定50 ℃烘干96 h為最佳烘干工藝。

2.2.5 烘干工藝對揮發油影響考察 按“2.2.1”項下制備方法，制成相對密度（60 ℃測定）為1.28 的稠膏，與薏苡仁細粉（過100 目篩）混合制軟材，按重量平均分成3 份；用移液管精密量取3 份同等體積的揮發油分別加入軟材中混合制丸，做好標記；50 ℃烘干96 h 后，每份分別加入8 倍量水，加熱回流直至揮發油不再增加為止，用移液管讀取揮發油體積，計算回收率。結果平均回收率為98.69%，RSD為0.55%，表明制丸烘干工藝對揮發油的影響小，此法可行。結果見表9。

表9 烘干工藝對揮發油的影響

2.2.6 成型工藝驗證試驗 按得到的最佳成型工藝，制備3 批樣品，按照2020 年版《中華人民共和國藥典：四部》［7］10-11“通則0108”項下進行水分測定、溶散時限、重量差異的考察，結果3 次實驗所得丸粒圓整光滑，色澤、大小均勻，水分、溶散時限均符合規定，且RSD＜5%，結果見表10。表10 表明選擇藥粉細度過100 目篩，稠膏相對密度1.27～1.28，50 ℃烘干96 h制得的濃縮丸效果合理、穩定、重現性好。

表10 3 批樣品的質量評價結果

3 討 論

濃縮丸的制備通常對黏性大、體積大、富有纖維性的中藥提取制膏，對貴重、體積小、粉性強的中藥粉碎成細粉，因此，本方選擇粉性強的薏苡仁作為粉藥。另外，因濃縮丸中加入了醋乳香、醋沒藥揮發油，考慮將烘干溫度控制在50 ℃，以減少揮發油的損失［10-11］。并通過烘干試驗，考察烘干工藝對醋乳香、醋沒藥揮發油的影響，實驗中發現烘干工藝對醋乳香、醋沒藥揮發油含量的影響極小。本實驗結果表明：以醋乳香、醋沒藥提取揮發油后的藥渣與白芍、甘草共提制清膏，薏苡仁入粉制丸，軟材適中，可制成丸，因此未考慮添加黏合劑，以減少服用劑量。實驗過程中發現藥粉的細度與成丸情況及溶散時限相關，隨著藥粉細度的增大，丸粒表面越細膩，光澤度越好，而溶散則相對較慢，而藥粉細度對水分的影響不明顯［12-14］。另外，實驗考察的稠膏相對密度、藥粉細度與烘干時間這3 個因素之間交互關系不明顯，故未再進行正交試驗。在濃縮丸的制備過程中，發現稠膏相對密度是制丸中成型的關鍵工藝。相對密度過低，無法成型；相對密度過高，和出的軟材容易產生粘連，且不容易混勻。經過反復多次的實驗，確定稠膏相對密度為1.27～1.28，測量時選擇的溫度為60 ℃，此時膏體流動性適中，測量的相對密度較為準確、穩定。

本研究成型工藝驗證試驗中，質量評價指標選擇水分、溶散時限和重量差異，均是2020 年版《中華人民共和國藥典：四部》［7］10-11“通則0108”項下規定的內容，后期會進一步深入研究制定芍甘濃縮丸的質量標準，確保芍甘濃縮丸質量均一、安全可靠。