阿扎胞苷+BCL-2抑制劑治療急性髓系白血病的療效與安全性

崔海燕，劉澤林，金夢迪，王淡瑜，劉黎瓊，鐘楠

華中科技大學協和深圳醫院血液科，廣東深圳 518000

急性髓系白血?。ˋML）的主要特征是外周血及骨髓中原始幼稚髓性細胞出現非正常增生現象，臨床對AML 患者危險度分級多參考突變基因和染色體，并進行分級治療[1]。AML 誘導治療方案是標準劑量蒽環類藥物及阿糖胞苷，鞏固治療方案多以異基因造血干細胞移植及中高劑量阿糖胞苷為主[2]。但在實際治療中發現，單純應用聯合化療方案治療AML 時提升臨床療效的空間十分有限。因此，基于AML 耐藥機制以及發病機制開發更有效的靶向治療藥物，是優化AML 臨床治療效果的突破點[3]。在針對AML 的各種靶向治療方案中，陸續上市了血小板生長因子受體α/β抑制劑、FMS樣酪氨酸激酶3抑制劑、BCL-2抑制劑等新藥，其中BCL-2抑制劑可直接刺激細胞凋亡途徑，從而抑制腫瘤轉移及阻斷腫瘤新生血管的形成[4]。該研究選取2015年9月—2020年9月該院收治的30例AML 患者為研究對象，旨在觀察阿扎胞苷+BCL-2 抑制劑維奈托克治療AML的療效與安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的30例AML患者為研究對象，隨機分為對照組和研究組，各15例。對照組男女患者比例為9∶6；年齡21～68歲，平均（39.82±10.17）歲；法美英協作組（FAB）分型：2例M1 型，5例M2 型，8例M4 型；合并癥：肺部疾病7例，實體腫瘤1例，高血壓13例，腦血管疾病3例。研究組男女患者比例為10∶5；年齡22～67歲，平均（40.23±10.58）歲；FAB 分型：3例M1型，5例M2型，7例M4型；合并癥：肺部疾病9例，實體腫瘤2例，高血壓11例，腦血管疾病4例。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究通過醫院倫理委員會的批準。納入標準：年齡＞18歲；均確診為AML；患者知情同意，依從性良好；無認知障礙。排除標準：骨髓增生異常綜合征轉化AML；急性早幼粒細胞白血?。缓喜⑿母文I等重要臟器功能嚴重異常；ECOG 評分＞2分；既往有精神類疾病史。

1.2 方法

對照組單純予以阿扎胞苷（注冊證號H20170238）治療：皮下注射，75 mg/m2，1 次/d。研究組則應用阿扎胞苷+BCL-2 抑制劑維奈托克（生產批號Mfg.Lic.No.220&511）治療，阿扎胞苷用藥方法同對照組，維奈托克用法：口服，60 mg/次，1次/d。

1.3 觀察指標

①療效評估：通過完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR）3 級評判法進行評估，其中經治療后患者體征及臨床癥狀全部消失，并且血象恢復正常，同時骨髓原始幼稚細胞降低至5%以下為CR；經治療后患者體征、臨床癥狀、血象等均有明顯好轉，且骨髓原始幼稚細胞數量在20%以內為PR；經治療后患者體征、臨床癥狀、血象等均無好轉甚至病情有所加重，且骨髓原始幼稚細胞數量達到20%及以上為NR[5]。治療總有效率=完全緩解率+部分緩解率。②統計兩組不良反應情況，包括血小板下降、貧血、中性粒細胞下降、惡心嘔吐、肺部感染、肝腎功能損傷等。

1.4 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料用（±s）表示，采用t檢驗；計數資料用[n(%)]表示，采用Fisher 精確概率法，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果對比

研究組治療總有效率（86.67%）明顯高于對照組（46.67%），差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療效果對比[n(%)]

2.2 兩組不良反應發生率對比

兩組血小板下降、貧血、中性粒細胞下降、惡心嘔吐、肺部感染、肝腎功能損傷等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應發生率對比[n(%)]

3 討論

AML 是相對高發的血液系統疾病，其突出特點是起病急驟、病情發展迅速，大多數患者在發病后會出現多種明顯癥狀，若治療不及時將會對患者生命安全產生嚴重影響[6]。現階段，臨床初治AML 首選聯合化療方案，阿糖胞苷及蒽環類藥物聯用為誘導化療。常規化療方案療效較好，但不良反應相對嚴重，患者耐受性差，且該方案用于伴病態造血患者的治療效果不理想[7]。近年來，隨著多樣化抗癌新藥的研發，使得AML 治療方案有了更多的選擇，如地西他濱、阿扎胞苷等去甲基化藥物及維奈克拉、維奈托克等BCL-2 抑制劑，在抗腫瘤治療中均有所涉及[8-9]。

阿扎胞苷是一種新研發的去甲基化藥物，屬于核苷類代謝抑制劑，可發揮出RNA、DNA 去甲基化的雙重效果，對腫瘤細胞合成蛋白加以有效抑制[10-11]。相關臨床試驗表明，與傳統的治療方案相比，應用阿扎胞苷可有效優化治療效果并延長AML患者生存期，對于失去移植時機及難以耐受傳統化療方案的AML 患者，應用阿扎胞苷治療不失為一種有效、低毒的替代方案[12-14]。維奈托克是一種強效的口服類BCL-2 抑制劑，在AML 臨床治療中的應用備受關注。維奈托克能夠特異性結合BCL-2 中的BH3 結構域蛋白，從而對BCL-XL、BCL-2 等蛋白表達加以有效抑制，制約腫瘤細胞的持續擴增[15-18]。正常情況下，細胞凋亡會受到十分嚴格的基因調控，如發生基因失調則會引發自身免疫病、腫瘤等疾病，細胞凋亡途徑之一是內源性線粒體介導通路，該通路受BCL-2家族蛋白調控[19-22]。維奈托克在對BCL-2 蛋白特異性抑制的同時，將內源性線粒體凋亡通路激活，繼而加速腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤轉移及新生血管的形成。該研究中，研究組治療總有效率為86.67%，相較于對照組的46.67% 明顯更高（P＜0.05），與陸婷婷[16]學者在相關研究中得出，患者給予聯合治療后，臨床有效率為60.00%，明顯高于對照組20.00%（P＜0.05），與該文所得結論相近；兩組患者血小板下降、貧血、中性粒細胞下降、惡心嘔吐、肺部感染、肝腎功能損傷等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示在AML 治療中對阿扎胞苷與BCL-2 抑制劑維奈托克的聯合應用，可有效發揮兩種藥物的協同作用，進一步優化治療效果，并減少不良反應。

綜上所述，阿扎胞苷+BCL-2抑制劑維奈托克治療AML 療效顯著，且不良反應少，安全性高，具有推廣價值。