幽門螺桿菌感染與結直腸腫瘤的相關研究進展

胡旭輝，陳惠新

1.廣東醫(yī)科大學，廣東湛江 524023；2.廣東醫(yī)科大學附屬惠州市中心人民醫(yī)院，廣東惠州 516008

幽門螺桿菌（Hp）是革蘭陰性微需氧螺旋狀桿菌，人群普遍易感，定植于胃黏膜誘導慢性炎癥，我國感染率約為40%～60%，全國各地感染率差距較大，可終身存在而無癥狀。Hp 可通過誘發(fā)炎癥反應、調節(jié)癌基因和抑癌基因的表達、產生有害代謝物質（如酶類、毒素和蛋白等）引發(fā)疾病。1994年，國際癌癥機構將Hp列為胃癌的Ⅰ類致癌物，與胃癌的關系已被大量研究所證實，持續(xù)的Hp感染會引起胃黏膜發(fā)生萎縮性胃炎-腸上皮化生-上皮內瘤變-腺癌，約有1%～3%的Hp感染者會發(fā)展為胃癌[1]。

2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)報告結直腸癌在世界范圍內癌癥發(fā)病率中位居第3，估計為184 萬例(占全部癌癥的10.2%)，亞洲國家病例數(shù)量約占一半。結直腸癌在癌癥相關死亡原因中僅次于肺癌[2]。結直腸腺瘤（包括管狀和絨毛狀腺瘤）是結直腸癌的癌前病變，因此對結直腸腺瘤的干預也降低結直腸癌的發(fā)生。大部分結直腸癌為散發(fā)性，約有5%～10%結直腸癌有遺傳家族史。大多數(shù)結直腸癌遵循正常腸上皮-增生上皮—早期腺瘤（輕度不典型增生）-中期腺瘤（中度不典型增生）-晚期腺瘤（重度不典型增生）-腺癌的模式，經歷一個較長的過程，大約需要10年時間，這就為早期干預提供了機會。

近年來一些研究顯示Hp 感染會增加結直腸腫瘤的風險[3]，然而，另一些研究并不支持兩者的相關性[4]，Hp感染和結直腸腫瘤的關系仍不清楚，因此該文就Hp 感染在結直腸腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用作一綜述。

1 Hp感染與結直腸腫瘤的關系

最新的Meta 分析顯示Hp 感染與大腸腫瘤相關[5]。一項回顧性隊列研究包括了615 名基線無結直腸腺瘤的成年人，持續(xù)Hp 感染組比Hp 根除組有更高的結直腸腺瘤風險，未感染組和根除組的結直腸腺瘤比例相近（23.93%vs 20.12%，P=0.328），提示根除Hp后結直腸腺瘤的風險可能下降。

目前有很多Hp 的診斷方法，如血清學試驗、碳呼氣試驗、快速尿素酶試驗和組織學檢查，不同的檢測方法可能導致Hp 與結直腸腫瘤之間的關系不一致。基于血清Hp-IgG 的研究發(fā)現(xiàn)，血清Hp-IgG 抗體陽性是結直腸腫瘤的危險因素。血清學可對幽門螺桿菌屬產生陽性結果，對Hp 感染缺乏特異性。碳-13/14呼氣實驗更準確地評估Hp的現(xiàn)癥感染，我國一項納入1 375名職工體檢人群的研究，通過使用碳-13呼氣實驗檢測Hp，結果顯示Hp感染與結直腸腺瘤風險升高有關[6-7]。使用碳呼氣試驗或快速尿素酶作為診斷標準也有一定的局限性，約有7%～11%假陽性或假陰性率。國外學者Choi DS[8]亞組分析并沒有發(fā)現(xiàn)結直腸癌與Hp 的關系受檢測方法的影響。

不同種族的Hp 感染與結直腸腫瘤性疾病關聯(lián)強度不同，美國一項針對不同人群的大隊列研究顯示，非裔美國人和亞裔美國人Hp感染后患結直腸癌的風險更高[9]。馮雪等[10]納入56 篇文獻的Meta 分析發(fā)現(xiàn)在亞洲人群中，Hp感染發(fā)生結直腸癌是未感染者的2.86 倍，而對于非亞洲人群兩者的相關風險僅為1.25倍。

Hp 感染相關性胃病包括Hp 相關萎縮性胃炎、上皮化生被證明與結直腸腫瘤有明顯關聯(lián)。Lee JY等[11]發(fā)現(xiàn)Hp（+）萎縮性胃炎（+）組與晚期結直腸腫瘤獨立相關。迄今為止，人群基數(shù)最大的病例對照研究是2013年的一項研究，該研究納入了156 000例患者，結果顯示Hp感染相關性胃炎與結直腸腫瘤性病變的組織病理嚴重程度（增生性息肉、腺瘤性息肉、腺瘤和腺癌）的關聯(lián)呈增加趨勢。

2 Hp感染促進結直腸腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制研究

2.1 胃泌素家族肽

胃泌素是位于17 號染色體表達具有絲裂原功能的肽激素，主要由G細胞分泌，成熟胃泌素在胃的營養(yǎng)作用已被證實，與膽囊收縮素受體結合，促進胃酸分泌、營養(yǎng)腸黏膜、促進細胞增殖和抗凋亡[12]。胃泌素及其前體可激活一些在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要的途徑，如β 連環(huán)蛋白、MAP 激酶和JAK2/STAT3 途徑，并與胃癌、結直腸癌、胰腺癌和肝癌及類癌相關。Hp感染往往伴隨高胃泌素血癥，主要通過以下途徑促進胃泌素分泌：①Hp感染引起廣泛的腺體萎縮和胃酸分泌減少，使胃內pH 升高，負反饋調節(jié)使胃泌素升高；②Hp 感染可使D 細胞減少及其分泌的生長抑素下降；③Hp 在胃內定植，可通過與黏膜上皮接觸，激活Erk 途徑引起胃泌素分泌。但是也有研究顯示感染Hp 和未感染Hp 的結直腸腫瘤患者，其基礎血清胃泌素水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），因此認為胃泌素可能不是引起結直腸癌風險增高的關鍵因素[13]。胃泌素可通過自分泌、旁分泌和神經內分泌途徑營養(yǎng)黏膜，促進黏膜增殖。胃泌素可在體內外促進結腸腫瘤細胞增殖且與劑量之間關系正相關，研究顯示高胃泌素會增加結直腸癌及腺瘤風險。徐乃喜等[14]通過動物研究發(fā)現(xiàn)血清胃泌素與JNK 蛋白升高呈正相關，結果提示Hp感染引起的高胃泌素血癥可能通過JNK/p38 通路促進結直腸腫瘤的發(fā)生。除成熟胃泌素外，在結直腸癌組織中還檢測到大量胃泌素中間前體，主要包括胃泌素原和甘氨酸延伸性胃泌素。研究顯示這些中間前體對細胞增殖、抗凋亡的作用比成熟胃泌素更強，目前主要研究Hp感染引起成熟胃泌素升高與結直腸腫瘤的關系，后續(xù)可探討Hp 感染與中間胃泌素的變化情況并與結直腸腫瘤的關系。

2.2 COX-2

環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）是催化花生四烯酸轉化成前列腺素的關鍵酶，包括COX-1 和COX-2，后者在人體正常組織中低表達，可在炎性反應、細胞因子、癌蛋白等刺激而誘導性表達并參與炎性反應、腫瘤的發(fā)生發(fā)展等病理過程[15]。COX-2 主要是通過促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、促進血管的生成、抑制局部免疫功能等參與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。Hp 感染是誘導COX-2 表達的重要因素。大量研究表明，長期服用非甾體抗炎藥（如阿司匹林）能降低結直腸癌的發(fā)病率和病死率，可能是這些藥物抑制了環(huán)氧合酶的活性，使前列腺素合成減少，這有力證實了COX-2 與結直腸癌的關系，說明Hp 感染誘導的COX-2表達與結直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關[16]。

2.3 免疫反應

Hp的自然棲息地在胃黏膜而不是在結腸黏膜，但可通過結腸腔移動并發(fā)生致癌作用。使用免疫組化的方法在結直腸癌組織中檢測到Hp的存在，提示Hp 感染可能在結直腸癌中發(fā)揮直接的免疫效應[17]，但不能確定存在于結直腸癌組織中的Hp 是否有活性。從胃黏膜活檢分離出的Hp有多種基因表型，主要有空泡細胞毒素（VacA）和細胞相關蛋白A（CagA）兩種亞型，感染Hp 的毒力株的差異也可能影響結直腸腫瘤的風險。VacA 是一種成孔毒素，靶向細胞和線粒體的侵入性氯離子通道。氯離子進入細胞，尤其是癌細胞，會增加細胞能量，細胞可利用這些能量來促進生長。CagA 外毒素蛋白是Hp 最重要的毒力因子，能通過激活蛋白酪氨酸磷酸激酶-2途徑促進細胞增殖。CagA 陽性的Hp 患者，其患結腸腫瘤的風險明顯升高，可能因為直接的免疫反應，然而，Hp 的直接致癌機制仍然是一種假設。CagA陽性的Hp 定植于胃，產生較多促炎因子如IL-8，后者是已知的人結直腸癌的促生長因子。

2.4 腸道菌群

人體腸道中有一個非常復雜的微生物群落，包括益生菌、有害菌、中性菌，其作用主要有物質代謝、免疫調節(jié)和生物屏障等。腸道菌群的失調可破壞生物屏障，增加疾病的敏感性，大量研究表明腸道菌群種類及數(shù)量的變化與癌癥的發(fā)生密切相關。長期的Hp感染可引起慢性萎縮性胃炎，從而導致廣泛的腺體萎縮，胃酸分泌減少。胃內胃酸的保護減弱，某些致病菌得以存活排入腸道，引起腸道細菌過度生長、腸道菌群微環(huán)境改變促進結直腸癌的發(fā)生。某些微生物的生長，如脆弱擬桿菌和大腸桿菌，可能會促進結直腸癌的發(fā)生，在一項納入104例結直腸腺瘤患者研究顯示，Hp 感染亞組比Hp 陰性亞組糞腸球菌、大腸埃希菌檢出數(shù)量更高，而乳酸桿菌、雙歧桿菌、彎曲桿菌檢出數(shù)量更低[17]。腸道菌群的紊亂可使腸內容物水解增多，誘導更多毒性物質的產生，如氨、硫化氫、苯酚等，從而增加結直腸腫瘤的發(fā)生風險。結腸細菌過度生長導致次級膽汁酸的產生增加，次級膽汁酸激活a-蛋白激酶C 后，進一步發(fā)展可形成息肉并活化DNA 甲基化等致癌途徑，這種致癌途徑在近端結腸表現(xiàn)明顯。

3 小結

結合目前的研究現(xiàn)狀，Hp 感染可能在促進結直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，但具體作用機制尚未明確，關于Hp 感染與結直腸腫瘤的研究多集中在胃泌素、COX-2、免疫反應、腸道菌群方面。結直腸腫瘤可能是上述機制相互作用的結果，單一因素不足以引起腫瘤的發(fā)生，這可能是研究結果不一致的原因，此外，還與Hp 種群、檢測方法、樣本量、種族、混雜因素、選擇偏倚有關，需要更多高質量的人群研究及基礎研究來證實Hp 感染是結直腸腫瘤的促發(fā)因子，為結直腸腫瘤的預防和治療提供幫助。