幽門螺桿菌感染與結直腸腫瘤的相關研究進展

胡旭輝，陳惠新

1.廣東醫科大學，廣東湛江 524023；2.廣東醫科大學附屬惠州市中心人民醫院，廣東惠州 516008

幽門螺桿菌（Hp）是革蘭陰性微需氧螺旋狀桿菌，人群普遍易感，定植于胃黏膜誘導慢性炎癥，我國感染率約為40%～60%，全國各地感染率差距較大，可終身存在而無癥狀。Hp 可通過誘發炎癥反應、調節癌基因和抑癌基因的表達、產生有害代謝物質（如酶類、毒素和蛋白等）引發疾病。1994年，國際癌癥機構將Hp列為胃癌的Ⅰ類致癌物，與胃癌的關系已被大量研究所證實，持續的Hp感染會引起胃黏膜發生萎縮性胃炎-腸上皮化生-上皮內瘤變-腺癌，約有1%～3%的Hp感染者會發展為胃癌[1]。

2018年全球癌癥統計數據報告結直腸癌在世界范圍內癌癥發病率中位居第3，估計為184 萬例(占全部癌癥的10.2%)，亞洲國家病例數量約占一半。結直腸癌在癌癥相關死亡原因中僅次于肺癌[2]。結直腸腺瘤（包括管狀和絨毛狀腺瘤）是結直腸癌的癌前病變，因此對結直腸腺瘤的干預也降低結直腸癌的發生。大部分結直腸癌為散發性，約有5%～10%結直腸癌有遺傳家族史。大多數結直腸癌遵循正常腸上皮-增生上皮—早期腺瘤（輕度不典型增生）-中期腺瘤（中度不典型增生）-晚期腺瘤（重度不典型增生）-腺癌的模式，經歷一個較長的過程，大約需要10年時間，這就為早期干預提供了機會。

近年來一些研究顯示Hp 感染會增加結直腸腫瘤的風險[3]，然而，另一些研究并不支持兩者的相關性[4]，Hp感染和結直腸腫瘤的關系仍不清楚，因此該文就Hp 感染在結直腸腫瘤發生發展中的作用作一綜述。

1 Hp感染與結直腸腫瘤的關系

最新的Meta 分析顯示Hp 感染與大腸腫瘤相關[5]。一項回顧性隊列研究包括了615 名基線無結直腸腺瘤的成年人，持續Hp 感染組比Hp 根除組有更高的結直腸腺瘤風險，未感染組和根除組的結直腸腺瘤比例相近（23.93%vs 20.12%，P=0.328），提示根除Hp后結直腸腺瘤的風險可能下降。

目前有很多Hp 的診斷方法，如血清學試驗、碳呼氣試驗、快速尿素酶試驗和組織學檢查，不同的檢測方法可能導致Hp 與結直腸腫瘤之間的關系不一致?；谘錒p-IgG 的研究發現，血清Hp-IgG 抗體陽性是結直腸腫瘤的危險因素。血清學可對幽門螺桿菌屬產生陽性結果，對Hp 感染缺乏特異性。碳-13/14呼氣實驗更準確地評估Hp的現癥感染，我國一項納入1 375名職工體檢人群的研究，通過使用碳-13呼氣實驗檢測Hp，結果顯示Hp感染與結直腸腺瘤風險升高有關[6-7]。使用碳呼氣試驗或快速尿素酶作為診斷標準也有一定的局限性，約有7%～11%假陽性或假陰性率。國外學者Choi DS[8]亞組分析并沒有發現結直腸癌與Hp 的關系受檢測方法的影響。

不同種族的Hp 感染與結直腸腫瘤性疾病關聯強度不同，美國一項針對不同人群的大隊列研究顯示，非裔美國人和亞裔美國人Hp感染后患結直腸癌的風險更高[9]。馮雪等[10]納入56 篇文獻的Meta 分析發現在亞洲人群中，Hp感染發生結直腸癌是未感染者的2.86 倍，而對于非亞洲人群兩者的相關風險僅為1.25倍。

Hp 感染相關性胃病包括Hp 相關萎縮性胃炎、上皮化生被證明與結直腸腫瘤有明顯關聯。Lee JY等[11]發現Hp（+）萎縮性胃炎（+）組與晚期結直腸腫瘤獨立相關。迄今為止，人群基數最大的病例對照研究是2013年的一項研究，該研究納入了156 000例患者，結果顯示Hp感染相關性胃炎與結直腸腫瘤性病變的組織病理嚴重程度（增生性息肉、腺瘤性息肉、腺瘤和腺癌）的關聯呈增加趨勢。

2 Hp感染促進結直腸腫瘤發生發展的機制研究

2.1 胃泌素家族肽

胃泌素是位于17 號染色體表達具有絲裂原功能的肽激素，主要由G細胞分泌，成熟胃泌素在胃的營養作用已被證實，與膽囊收縮素受體結合，促進胃酸分泌、營養腸黏膜、促進細胞增殖和抗凋亡[12]。胃泌素及其前體可激活一些在腫瘤發生發展中起重要的途徑，如β 連環蛋白、MAP 激酶和JAK2/STAT3 途徑，并與胃癌、結直腸癌、胰腺癌和肝癌及類癌相關。Hp感染往往伴隨高胃泌素血癥，主要通過以下途徑促進胃泌素分泌：①Hp感染引起廣泛的腺體萎縮和胃酸分泌減少，使胃內pH 升高，負反饋調節使胃泌素升高；②Hp 感染可使D 細胞減少及其分泌的生長抑素下降；③Hp 在胃內定植，可通過與黏膜上皮接觸，激活Erk 途徑引起胃泌素分泌。但是也有研究顯示感染Hp 和未感染Hp 的結直腸腫瘤患者，其基礎血清胃泌素水平差異無統計學意義（P＞0.05），因此認為胃泌素可能不是引起結直腸癌風險增高的關鍵因素[13]。胃泌素可通過自分泌、旁分泌和神經內分泌途徑營養黏膜，促進黏膜增殖。胃泌素可在體內外促進結腸腫瘤細胞增殖且與劑量之間關系正相關，研究顯示高胃泌素會增加結直腸癌及腺瘤風險。徐乃喜等[14]通過動物研究發現血清胃泌素與JNK 蛋白升高呈正相關，結果提示Hp感染引起的高胃泌素血癥可能通過JNK/p38 通路促進結直腸腫瘤的發生。除成熟胃泌素外，在結直腸癌組織中還檢測到大量胃泌素中間前體，主要包括胃泌素原和甘氨酸延伸性胃泌素。研究顯示這些中間前體對細胞增殖、抗凋亡的作用比成熟胃泌素更強，目前主要研究Hp感染引起成熟胃泌素升高與結直腸腫瘤的關系，后續可探討Hp 感染與中間胃泌素的變化情況并與結直腸腫瘤的關系。

2.2 COX-2

環氧合酶（cyclooxygenase，COX）是催化花生四烯酸轉化成前列腺素的關鍵酶，包括COX-1 和COX-2，后者在人體正常組織中低表達，可在炎性反應、細胞因子、癌蛋白等刺激而誘導性表達并參與炎性反應、腫瘤的發生發展等病理過程[15]。COX-2 主要是通過促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、促進血管的生成、抑制局部免疫功能等參與腫瘤的發生及發展。Hp 感染是誘導COX-2 表達的重要因素。大量研究表明，長期服用非甾體抗炎藥（如阿司匹林）能降低結直腸癌的發病率和病死率，可能是這些藥物抑制了環氧合酶的活性，使前列腺素合成減少，這有力證實了COX-2 與結直腸癌的關系，說明Hp 感染誘導的COX-2表達與結直腸腫瘤的發生發展有關[16]。

2.3 免疫反應

Hp的自然棲息地在胃黏膜而不是在結腸黏膜，但可通過結腸腔移動并發生致癌作用。使用免疫組化的方法在結直腸癌組織中檢測到Hp的存在，提示Hp 感染可能在結直腸癌中發揮直接的免疫效應[17]，但不能確定存在于結直腸癌組織中的Hp 是否有活性。從胃黏膜活檢分離出的Hp有多種基因表型，主要有空泡細胞毒素（VacA）和細胞相關蛋白A（CagA）兩種亞型，感染Hp 的毒力株的差異也可能影響結直腸腫瘤的風險。VacA 是一種成孔毒素，靶向細胞和線粒體的侵入性氯離子通道。氯離子進入細胞，尤其是癌細胞，會增加細胞能量，細胞可利用這些能量來促進生長。CagA 外毒素蛋白是Hp 最重要的毒力因子，能通過激活蛋白酪氨酸磷酸激酶-2途徑促進細胞增殖。CagA 陽性的Hp 患者，其患結腸腫瘤的風險明顯升高，可能因為直接的免疫反應，然而，Hp 的直接致癌機制仍然是一種假設。CagA陽性的Hp 定植于胃，產生較多促炎因子如IL-8，后者是已知的人結直腸癌的促生長因子。

2.4 腸道菌群

人體腸道中有一個非常復雜的微生物群落，包括益生菌、有害菌、中性菌，其作用主要有物質代謝、免疫調節和生物屏障等。腸道菌群的失調可破壞生物屏障，增加疾病的敏感性，大量研究表明腸道菌群種類及數量的變化與癌癥的發生密切相關。長期的Hp感染可引起慢性萎縮性胃炎，從而導致廣泛的腺體萎縮，胃酸分泌減少。胃內胃酸的保護減弱，某些致病菌得以存活排入腸道，引起腸道細菌過度生長、腸道菌群微環境改變促進結直腸癌的發生。某些微生物的生長，如脆弱擬桿菌和大腸桿菌，可能會促進結直腸癌的發生，在一項納入104例結直腸腺瘤患者研究顯示，Hp 感染亞組比Hp 陰性亞組糞腸球菌、大腸埃希菌檢出數量更高，而乳酸桿菌、雙歧桿菌、彎曲桿菌檢出數量更低[17]。腸道菌群的紊亂可使腸內容物水解增多，誘導更多毒性物質的產生，如氨、硫化氫、苯酚等，從而增加結直腸腫瘤的發生風險。結腸細菌過度生長導致次級膽汁酸的產生增加，次級膽汁酸激活a-蛋白激酶C 后，進一步發展可形成息肉并活化DNA 甲基化等致癌途徑，這種致癌途徑在近端結腸表現明顯。

3 小結

結合目前的研究現狀，Hp 感染可能在促進結直腸腫瘤的發生、發展中發揮重要的作用，但具體作用機制尚未明確，關于Hp 感染與結直腸腫瘤的研究多集中在胃泌素、COX-2、免疫反應、腸道菌群方面。結直腸腫瘤可能是上述機制相互作用的結果，單一因素不足以引起腫瘤的發生，這可能是研究結果不一致的原因，此外，還與Hp 種群、檢測方法、樣本量、種族、混雜因素、選擇偏倚有關，需要更多高質量的人群研究及基礎研究來證實Hp 感染是結直腸腫瘤的促發因子，為結直腸腫瘤的預防和治療提供幫助。