不同時機口服阿司匹林及鈣劑對子癇前期患者腎功能、內皮損傷及胎盤缺氧的分子機制研究

胡秋，徐華珍，戴新梅，劉英，鐘雪莉，羅麗瓊

深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院產科，廣東深圳 518000

子癇前期是臨床常見的妊娠期疾病，發(fā)病率在全球約占2%～8%，其臨床表現(xiàn)為高血壓和蛋白尿；全身小動脈痙攣、內皮細胞功能障礙是子癇前期的主要病理表現(xiàn)，是孕產婦和圍生兒死亡的最主要原因之一[1]。雖然臨床上對子癇前期的研究較多，但對其發(fā)病機制仍未完全明確。臨床對子癇前期一般采用阿司匹林治療，阿司匹林具有抑制血小板聚集的特性，能防止血栓形成，改善血液高凝狀態(tài)，保證胎盤血供充足，預防子癇前期的發(fā)生[2]。但在何時進行阿司匹林和鈣劑的口服在臨床上尚未統(tǒng)一，因此該文選取該院2019年12月—2021年12月收治的子癇前期患者60例為研究對象，分別于孕周≤16 周和孕周＞16 周對患者進行阿司匹林聯(lián)合鈣劑口服治療，分析對患者預后的影響，進一步分析子癇前期的發(fā)病機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的60例子癇前期患者作為研究對象，該研究經該院醫(yī)學倫理委員會批準通過。按隨機數(shù)表法將患者分為對照組（n=30）和研究組（n=30）。對照組患者年齡21～38歲，平均（29.2±4.5）歲；分娩情況：初產婦16例，經產婦14例；孕前體質指數(shù)（BMI）18.2～28.5 kg/m2，平均（22.6±2.8）kg/m2；分娩時孕周37～40 周，平均（39.2±0.4）周。研究組患者年齡23～39歲，平均（29.8±4.6）歲；分娩情況：初產婦15例，經產婦15例；孕前BMI 18.1～28.9 kg/m2，平均（22.8±2.5）kg/m2；分娩時孕周38～40 周，平均（38.8±0.3）周。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①經檢查和診斷符合子癇前期診斷標準[3]的患者；②首次發(fā)生子癇前期的患者；③患者本人簽字并同意進行研究。

排除標準：①合并妊娠糖尿病、妊娠高血壓等相關妊娠合并癥的患者；②合并甲亢等容易影響血壓的患者；③長期使用糖皮質激素的患者；④同時參與其他研究者。

1.2 方法

研究組患者在孕齡≤16 周時給予阿司匹林（規(guī)格：25 mg/片；國藥準字J20171021）和鈣爾奇（規(guī)格：600 mg/片；國藥準字H10950029）口服治療，阿司匹林：2 片/次，1 次/d；鈣爾奇：半片/次，2 次/d。服藥至孕齡28周。

對照組患者在孕齡＞16 周時給予阿司匹林聯(lián)合鈣爾奇口服治療，服用方式同研究組，服藥至孕齡28周。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者腎功能、內皮損傷情況以及胎盤組織中凋亡分子表達情況。腎功能：包括血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）以及24 h 尿蛋白水平。內皮損傷情況：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測內皮細胞中內皮素-1（ET-1）、腎上腺髓質素（ADM）、脂聯(lián)素（APN）以及正五聚蛋白3（PTX3）水平。胎盤組織中凋亡分子表達情況：觀察B 淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）、半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）以及半胱氨酸蛋白酶-8（Caspase-8）表達水平。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腎功能水平對比

治療前，兩組患者Scr、BUN、24 h 尿蛋白水平對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組Scr、BUN 及24 h 尿蛋白水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者腎功能水平對比（±s）

表1 兩組患者腎功能水平對比（±s）

組別對照組（n=30）研究組（n=30）t值P值Scr（μmol/L）治療前60.25±6.18 60.32±6.24 0.044＞0.05治療后55.46±6.03 48.52±5.19 4.778＜0.05 BUN（mmol/L）治療前4.94±0.65 4.91±0.63 0.182＞0.05治療后4.55±0.42 4.08±0.39 4.491＜0.05 24 h尿蛋白（mg）治療前491.28±55.47 490.69±55.23 0.041＞0.05治療后268.74±35.62 193.85±26.33 9.260＜0.05

2.2 兩組患者內皮損傷情況對比

治療前，兩組患者ET-1、ADM、APN 以及PTX3水平對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組ET-1 和PTX3 水平低于對照組，ADM 和APN 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者內皮損傷情況對比(±s)

表2 兩組患者內皮損傷情況對比(±s)

組別對照組（n=30）研究組（n=30）t值P值ET-1（ng/mL）治療前27.43±3.62 27.38±3.57 0.054＞0.05治療后20.25±2.64 12.38±1.96 13.110＜0.05 ADM（pg/mL）治療前18.46±2.08 18.38±2.05 0.150＞0.05治療后22.97±2.58 29.24±2.89 8.865＜0.05

續(xù)表2

2.3 兩組患者胎盤組織中凋亡分子表達情況對比

研究組Bcl-2 表達水平高于對照組，Caspase-3和Caspase-8表達水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者胎盤組織中凋亡分子表達情況對比(±s)

表3 兩組患者胎盤組織中凋亡分子表達情況對比(±s)

組別對照組（n=30）研究組（n=30）t值P值Bcl-2 98.72±10.26 122.85±15.37 7.152＜0.05 Caspase-3 75.83±8.19 52.34±5.96 12.702＜0.05 Caspase-8 103.47±13.25 79.86±8.53 8.206＜0.05

3 討論

目前臨床上治療子癇前期患者主要采用阿司匹林聯(lián)合鈣劑治療。妊娠期胎兒會吸收大量的鈣離子，保證自己的骨骼發(fā)育[4]。報道顯示，妊娠期孕婦血容量增加，鈣離子濃度降低，腎小球濾過率增加，導致孕婦體內鈣離子流失較快，容易發(fā)生嚴重的缺鈣癥狀[5]。隨著鈣離子水平的降低，孕婦機體神經肌肉興奮性增加，腓腸肌痙攣，最終引起子癇前期的發(fā)生[6]。因此補充鈣離子能有效緩解孕婦的缺鈣癥狀，降低子癇前期的發(fā)生率。

目前認為，在妊娠早期進行阿司匹林的服用相對于晚期服用阿司匹林能對子癇前期具有更好預防效果[7-8]。也有學者認為，孕周≤16 周口服阿司匹林相對于孕周＞16 周口服阿司匹林對子癇前期的預防更有效果，在其研究中，孕周≤16 周口服阿司匹林后，患者體內的Scr 水平（47.12±5.08）μmol/L、BUN水 平（4.12±0.28）mmol/L、尿 蛋 白 水 平（190.66±24.34）mg 要明顯優(yōu)于＞16 孕周患者[9]。為進一步探究子癇前期患者使用阿司匹林聯(lián)合鈣劑治療的最佳時機，該文對該院子癇前期患者進行研究，分析不同時機治療對患者的影響。子癇前期患者伴有明顯尿蛋白，這是由于子癇前期對腎臟損傷較大，因此檢測腎功能是衡量子癇前期病情的重要指標。該文結果顯示，研究組Scr 水平（48.52±5.19）μmol/L、BUN 水平（4.08±0.39）mmol/L 以及24 h尿蛋白水平（193.85±26.33）mg 均低于對照組（P＜0.05），與上述學者的研究結果相一致，表明研究組腎功能改善更突出，提示在孕16 周及之前給予阿司匹林聯(lián)合鈣劑治療，能有效改善患者腎功能水平，減輕子癇前期對腎臟的損傷[10-11]。

子癇前期患者血壓上升引起血管內皮受損，產生大量縮血管物質，引起動脈進一步收縮，血壓進一步升高，血管內皮進一步受損，形成惡性循環(huán)[12]。ET-1 具有強效縮血管作用，血管損傷時，ET-1 大量釋放進入血液中，起到收縮血管作用。ADM 則是具有多功能的生物活性肽，能降血壓，調節(jié)血管通透性，起到保護血管的作用。APN 是由脂肪細胞分泌的因子，參與血管的保護和血壓調節(jié)作用。PTX3 是新型炎癥因子，有研究顯示，子癇前期患者血清PTX3 表達水平明顯升高，是健康妊娠女性的兩倍。可見PTX3 可能介導著血管炎癥反應，加重血管內皮損傷[13]。在該文結果中發(fā)現(xiàn)，研究組ET-1和PTX3 水平低于對照組，ADM 和APN 水平高于對照組(P＜0.05)，提示早期進行阿司匹林干預和鈣劑攝入，能明顯改善血管內皮損傷情況，減少ET-1 和PTX3 水平，增加ADM 和APN 水平，起到保護血管內皮的作用，改善惡性循環(huán)。Bcl-2 是抗凋亡分子，能減少胎盤滋養(yǎng)細胞的凋亡，當Bcl-2 表達降低時，胎盤滋養(yǎng)細胞的凋亡率明顯增加。Caspase-3 和Caspase-8 具有促進細胞凋亡的作用，可通過相關信號通路調節(jié)下游促凋亡分子，促使凋亡分子表達水平升高。在該文研究中，研究組Bcl-2 表達水平高于對照組，Caspase-3 和Caspase-8 表達水平低于對照組(P＜0.05)，提示早期服用阿司匹林和鈣劑能增加Bcl-2 的表達，降 低Caspase-3 和Caspase-8 表達，從而改善胎盤的缺血缺氧狀況[14-15]。

綜上所述，子癇前期患者孕16 周及之前給予阿司匹林和鈣劑治療效果較好，能有效改善患者腎功能和血管內皮功能，抑制胎盤缺氧，減少胎盤滋養(yǎng)細胞的凋亡，值得臨床應用及推廣。