頭孢他啶阿維巴坦鈉聯合替加環素治療ICU復雜性腹腔內感染的效果分析

李清，張群峰

南華大學附屬第二醫院重癥醫學科，湖南衡陽 421001

復雜性腹腔內感染是一種難治性感染類型，多為腹腔內空腔臟器穿孔或破裂后導致感染源侵襲腹腔、腹膜及腹腔內臟器，也可因原發或繼發性腹膜炎治療失敗引起，嚴重的感染可導致機體循環及代謝紊亂，對患者生命安全造成嚴重威脅[1]。頭孢他啶阿維巴坦鈉是新型的復方藥物，有強效的抗菌作用[2]。替加環素為最新的四環素類抗生素，可用于難治性感染的治療[3]。兩者均可用于復雜性腹腔內感染、復雜性皮膚與皮膚軟組織感染等疾病的治療，但關于其聯合應用的研究數據較少。故該研究通過前瞻性隨機對照方法，方便選取2019 年6 月—2021 年6 月入住該院重癥醫學科的85 例復雜性腹腔內感染患者，探討頭孢他啶阿維巴坦鈉聯合替加環素治療的效果，旨在為難治性感染的用藥方案選擇提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取入住該院重癥醫學科的復雜性腹腔內感染患者85例為研究對象，采用前瞻性、隨機、開放、單中心臨床研究方案。以簡單隨機化法將85例患者分為常規組(42 例)和聯合組(43 例)。常規組中男 18 例，女24 例；平均年齡(50.48±7.58)歲；病因：闌尾穿孔/闌尾周圍膿腫13 例、胃/十二指腸穿孔10例、彌漫性/局限性腹膜炎8 例、小腸結節穿孔6 例、腹部術后感染3 例、其他2 例；致病菌：大腸桿菌19例、肺炎克雷伯菌15 例、陰溝腸桿菌10 例、銅綠假單胞菌 8 例、其他 6 例。聯合組男 20 例，女 23 例；平均年齡(51.02±8.01)歲；病因：闌尾穿孔/闌尾周圍膿腫15 例、胃/十二指腸穿孔9 例、彌漫性/局限性腹膜炎7例、小腸結節穿孔5例、腹部術后感染5例、其他2 例；致病菌：大腸桿菌20 例、肺炎克雷伯菌12 例、陰溝腸桿菌12例、銅綠假單胞菌7例、其他8例。兩組一般資料對比，差異無統計學意義(P＞0.05)。具有可比性。該研究開始前已獲得醫院倫理委員會審核批準。

納入標準：①均入住ICU；②符合美國感染病學會和外科感染學會對復雜性腹腔感染的診斷標準[4]；③年齡≥18歲。④患者本人及家屬對此項研究均知情同意并簽署同意書。排除標準：①對研究所用相關藥物過敏者；②長期應用糖皮質激素及免疫抑制劑藥物者；③嚴重的肝腎功能不全及妊娠期、哺乳期女性患者。

1.2 方法

常規組以注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉(規格:2.5 g×瓶，注冊證號H20190038)2.5 g靜脈滴注，8 h/次。聯合組在對照組基礎上應用替加環素(規格:50 mg，國藥準字H20123394)首劑量100 mg 靜滴，連續滴注30~60 min，隨后常規維持劑量50 mg，12 h/次。兩組均連續用藥7~14 d，治療期間療效不佳者，根據藥敏結果加用相應抗菌藥物，并尋找腹部感染灶，積極進行沖洗引流、營養支持等措施(該部分數據不納入最終分析結果)。

1.3 觀察指標

治療期間定期檢測患者血常規、二便常規、肝腎功能、CRP、PCT 等指標，并進行病原學檢查。療效判定[5]，痊愈：患者癥狀、體征、實驗室指標與病原學結果均恢復正常；顯效：病情有所改善，但上述4 項中仍有1 項未完全恢復；有效：病情有所改善，但不明顯；無效：用藥72 h 后病情無明顯變化甚至加重。臨床有效率=(痊愈例數+顯效例數)/總例數×100.00%。于治療前、治療3 d 及治療結束時抽取患者外周空腹靜脈血5 mL，離心分離血清，保存于-80℃，使用ELISA 檢測外周血CRP、PCT 水平。比較兩組患者外周血CRP、PCT水平恢復正常時間、ICU 居住時間和住院時間。記錄治療期間的不良反應發生情況。

1.4 統計方法

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料采用（）表示，組間比較進行t檢驗；計數資料采用[n(%)]表示，組間比較進行χ2檢驗，理論頻數＜5 時采用連續校正 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床有效率比較

聯合組的臨床有效率高于常規組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床有效率比較[n(%)]Table 1 Comparison of clinical effective rate between two groups of patients [n(%)]

2.2 兩組CRP、PCT水平比較

治療3 d及治療結束兩組CRP、PCT水平均較治療前降低，且聯合組治療3 d 時血清CRP、PCT 水平低于常規組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后不同時間血清CRP、PCT水平比較（）Table 2 Comparison of serum CRP and PCT levels at different times before and after treatment between two groups of patients（）

表2 兩組患者治療前后不同時間血清CRP、PCT水平比較（）Table 2 Comparison of serum CRP and PCT levels at different times before and after treatment between two groups of patients（）

注：與同組治療前比較, *P＜0.05.與同組治療3 d 比較, #P＜0.05.與常規組治療3 d比較, △P＜0.05

PCT(ng/L)15.33±3.25(6.24±2.01)*(0.45±0.10)*#14.89±3.50(5.07±2.00)*△(0.42±0.11)*#組別常規組(n=42)聯合組(n=43)時間治療前治療3 d治療結束治療前治療3 d治療結束CRP(mg/L)60.35±10.25(38.63±6.20)*(5.02±1.23)*#59.87±11.05(32.01±5.87)*△(4.55±1.02)*#

2.3 外周血 CRP、PCT 水平恢復正常時間、ICU 居住時間及住院時間比較

聯合組的外周血CRP、PCT水平恢復正常時間、ICU 居住時間和住院時間均短于常規組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者外周血CRP、PCT水平恢復正常時間、ICU居住時間及住院時間比較[（）,d]Table 3 Comparison of peripheral blood CRP and PCT levels returning to normal,ICU stay time and hospital stay time between two groups of patients [（）,d]

表3 兩組患者外周血CRP、PCT水平恢復正常時間、ICU居住時間及住院時間比較[（）,d]Table 3 Comparison of peripheral blood CRP and PCT levels returning to normal,ICU stay time and hospital stay time between two groups of patients [（）,d]

注：與常規組比較, *P＜0.05

組別常規組(n=42)聯合組(n=43)t值P值16.64±3.34(15.01±3.02)*2.361 0.021 10.22±2.55(7.25±2.42)*5.509＜0.001 10.35±2.45(6.85±2.01)*7.208＜0.001 11.55±3.26(10.05±3.01)*2.205 0.030住院時間CRP恢復正常時間PCT恢復正常時間ICU居住時間

2.4 兩組不良反應發生率比較

兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 不良患者反應發生率比較[n(%)]Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between two groups of patients [n(%)]

3 討論

復雜性腹腔內感染以混合細菌感染為主，病原菌以革蘭陰性菌多見，包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌等[6]。隨著抗生素的廣泛應用，此類型細菌多可產生超廣譜內酰胺酶，有多重耐藥特點，對臨床治療造成了極大困難，目前臨床對于復雜性腹腔內感染的治療以聯合用藥為主[7]。頭孢他啶阿維巴坦鈉與替加環素對于ICU 重癥、老年患者、多重耐藥菌等感染類疾病均有良好的效果，但隨著抗菌藥物應用時間的延長，細菌耐藥性不斷發展，如何優化抗菌藥物的藥效指標，延緩細菌耐藥性的發展成為臨床醫生面臨的重要難題。

頭孢他啶阿維巴坦鈉是新型的頭孢菌素酶抑制劑復合制劑，作為第三代頭孢菌素，頭孢他啶的抗菌譜廣，特別是對綠膿桿菌的殺菌作用強[8]。此外該藥物對β-內酰胺酶的穩定性較好，臨床合理使用下耐藥率較低，不良反應較少。阿維巴坦鈉是一種可逆的非β-內酰胺酶抑制劑，不易被水解，具有更加廣譜的β-內酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果[9-10]。頭孢他啶與阿維巴坦鈉聯用能恢復頭孢菌素對革蘭陰性耐藥菌的活性，發揮強效的抗菌效果，但單純用于ICU 復雜性腹腔內感染的效果難以保證，臨床多聯合其他抗菌藥物以提高抗菌效果[11]。替加環素是甘氨酰環素類抗生素的新類型，其作用機制與四環類藥物相同，能與30S 核糖體A 位結合，阻止氨基酸殘基形成肽鏈，但替加環素較四環素的親和力更強，對殺滅/抑制細菌繁殖有更強的作用[12-13]。該研究結果中聯合組的治療有效率為93.02%，高于常規組的76.19%，治療3 d及治療結束兩組CRP、PCT水平均較治療前降低，而聯合組治療3 d 時血清CRP、PCT 水平低于常規組，外周血CRP、PCT 水平恢復正常時間、ICU 居住時間和住院時間短于常規組；趙有芳等[14]研究中以第三代頭孢菌素與替加環素聯合治療血液病患者多重耐藥鮑曼不動桿菌感染，結果觀察組細菌清除率、臨床總有效率分別為63.00%、85.00%，高于對照組的39.00%、63.00%，且治療7 d 后觀察組發熱、感染等相關指標好轉情況明顯優于對照組，與該研究結果相似，說明對于ICU 復雜性腹腔內感染，應用頭孢他啶阿維巴坦鈉聯合替加環素的效果更好，且更利于患者的恢復。

此外，該研究中常規組和聯合組的不良反應發生率分別為4.76%、9.30%，比較差異無統計學意義(P＞0.05)，提示孢他啶阿維巴坦鈉聯合替加環素治療的安全性可，不顯著增加不良反應的發生。藥物研究表明，孢他啶阿維巴坦鈉與替加環素的不良反應輕且較少見，不影響凝血酶的合成，且無相關凝血機制障礙發生，不良反應為過敏反應、消化道反應、血液學改變(中性粒細胞減少、嗜酸性粒細胞增多)等，均較輕，停藥后可恢復[15-16]。劉華峰等[17]研究中以替加環素結合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療多藥耐藥鮑氏不動桿菌肺部感染，結果聯合組的不良反應發生率為4.90%，與對照組9.80%比較差異無統計學意義(P＞0.05)，其研究中頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉雖與孢他啶阿維巴坦鈉為不同藥物，但均屬于第三代頭孢菌素，因此結果具有參考意義，均可證實聯合用藥的安全性可。

綜上所述，頭孢他啶阿維巴坦鈉聯合替加環素治療ICU復雜性腹腔內感染較單用頭孢他啶阿維巴坦鈉的效果更好，可縮短患者的恢復時間，且不顯著增加藥物不良反應，安全性可，值得臨床推廣應用。