結核性腦膜炎臨床診斷評分體系的建立及評價研究

張鵬，黃艷平，林銘佳，經文娟，蔣忠勝

結核病作為一種常見傳染病，是目前全球導致死亡的十大原因之一[1]。結核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TM）約占所有結核病的1%，在肺外結核中占5%～10%[2]。由于TM起病較隱匿，早期癥狀不典型，特異性檢查較少，導致TM的誤診率較高。即使TM患者接受了抗結核治療，但仍有較高的病死率（10.0%～36.5%）[3]，尤其是在艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDs）患者中，其臨床表現不典型造成了診斷延遲、抗結核治療不及時，進而導致患者病死率、致殘率高。因此，早期診斷、早期治療對于改善TM患者的預后極為重要。本研究通過分析TM患者的臨床癥狀、影像學檢查、實驗室檢查等資料，建立TM臨床診斷評分體系（tuberculous meningitis clinical diagnostic score，TMCDs），并對其應用價值進行初步評價。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年11月至2021年9月在柳州市人民醫院感染病科住院并診斷為腦膜炎的患者187例為研究對象。本研究通過柳州市人民醫院倫理委員會審核批準（KY2021-013-01），患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷及排除標準 診斷標準：（1）AIDs的診斷參照《中國艾滋病診療指南（2018年版）》[4]；（2）TM診斷標準：①腦脊液結核菌涂片及培養陽性；②細菌學陰性者需結合臨床病史、體征、實驗室檢查綜合判斷；診斷要點包括密切的結核接觸史及是否接種卡介苗，有肺部、泌尿生殖系統、腸道等結核病灶，發病緩慢，具有結核中毒癥狀，伴顱內高壓、腦膜刺激征及其他神經系統癥狀和體征，腦脊液檢查符合非化膿性腦膜炎表現，抗結核治療有效；③結核分枝桿菌基因聚合酶鏈式反應（TB-DNA PCR）結合探針檢測陽性及抗結核治療有效。符合3條中1條即可診斷。

排除標準：腦血管意外、糖尿病等引起的中樞神經系統疾病。

1.3 臨床資料

1.3.1 一般資料 收集患者的一般資料，主要包括性別、年齡、臨床癥狀（發熱、頭痛、意識障礙、頸抵抗）。

1.3.2 實驗室及影像學檢查結果 整理患者相關實驗室檢查及影像學檢查結果，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）感染情況、CD4+T淋巴細胞計數、C反應蛋白、顱內壓、腦脊液常規生化檢查（糖、氯、蛋白、細胞數）等。

1.4 判斷標準 意識障礙包括嗜睡、昏睡、淺昏迷、中度昏迷、深昏迷，符合其中任一條即考慮為意識障礙；C反應蛋白＞6 mg/L即為C反應蛋白升高；腦脊液糖＜2.5 mmol/L即為腦脊液糖降低；腦脊液氯＜120 mmol/L考慮腦脊液氯降低；腦脊液蛋白＞0.45 g/L即為腦脊液蛋白升高；腦脊液單核細胞比例＞50%考慮為腦脊液單核細胞升高。

1.5 分組 采用sPss 21.0統計軟件將患者隨機分成建模組（147例）和驗模組（40例）。根據是否為TM將建模組分為非TM亞組（76例）和TM亞組（71例）。

1.6 統計學方法 采用sPss 21.0統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。建模組采用多因素Logistic回歸分析探討TM的影響因素；根據每個因素的β值所占比重設立相應分值，建立TMCDs；采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析TMCDs診斷TM的價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 187例腦膜炎患者中男133例，女54例；HIV感染者94例，非HIV感染者93例；TM患者90例，非TM患者97例；非TM患者中隱球菌性腦膜炎55例，化膿性腦膜炎12例，其他腦膜炎30例。

2.2 非TM亞組和TM亞組臨床資料比較 兩亞組頭痛、HIV感染、CD4+T 淋巴細胞計數 ＜200/μl、C 反應蛋白升高、顱內壓 ＞200 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa）、腦脊液糖降低、腦脊液氯降低、腦脊液蛋白升高、腦脊液單核細胞升高情況比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩亞組性別、年齡、發熱、意識障礙、頸抵抗、腦脊液細胞數＞200/μl情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 建模組中兩亞組患者臨床資料比較Table 1 Clinical data of patients with tuberculous meningitis and nontuberculous meningitis in the model group

2.3 發生TM影響因素的多因素Logisitic回歸分析以是否為TM（賦值：TM=1，非TM=0）為因變量，上述單因素分析中差異有統計學意義的指標頭痛（賦值：是=1，否=0）、CD4+T淋巴細胞計數（賦值：＜200/μl=1，≥200/μl=0）、C反應蛋白（賦值：升高=1，不升高=0）、腦脊液糖（降低=1，不降低=0）、腦脊液蛋白（賦值：升高=1，不升高=0）為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，頭痛、CD4+T 淋巴細胞計數＜200/μL、C反應蛋白升高、腦脊液糖降低、腦脊液蛋白升高均是TM的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 發生TM影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of tuberculous meningitis

2.4 建立TMCDs 將以上5個影響因素同時結合臨床經驗納入腦脊液氯（賦值：降低=1，不降低=0）、腦脊液細胞數（賦值：＞200/μl=1，≤200/μl=0）再次進行多因素Logistic回歸分析結果顯示，頭痛、CD4+T 淋巴細胞計數＜200/μl、C反應蛋白升高、腦脊液糖降低、腦脊液蛋白升高均是TM的影響因素（P＜0.05），見表3。同時根據臨床情況，繪制腦脊液氯和腦脊液蛋白診斷TM的ROC曲線，其中腦脊液氯診斷TM的ROC曲線下面積（AUC）為0.735〔95%CI（0.655，0.815），標準誤=0.041，P＜0.001〕，最佳診斷界值為6.9 mmol/L；腦脊液蛋白診斷TM的AUC為0.732〔95%CI（0.651，0.813），標準誤=0.041，P＜0.001〕，最佳診斷界值為0.2mmol/L。根據最佳診斷界值將患者分為腦脊液氯＜6.9 mmol/L和腦脊液氯≥6.9 mmol/L；腦脊液蛋白＜0.2 g/L和腦脊液蛋白≥0.2 g/L。根據上述7個因素的β值建立評分系統，將腦脊液氯降低β值設定為1分，其他因素β值與其的倍數即為該因素所對應的分值，因2個影響因素評分為負值，為方便臨床，每個因素對應分值增加2.5分，最終建立TMCDs，具體評分見表4。

表3 發生TM影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with tuberculous meningitis

表4 TMCDs（分）Table 4 The clinical diagnostic scoring system for tuberculous meningitis

2.5 TMCDs診斷TM的價值 按表4建立的TMCDs對建模組147例患者進行評分，TMCDs診斷建模組TM的AUC為0.807〔95%CI（0.735，0.879），標準誤=0.037，P＜0.001〕，靈敏度為0.690，特異度為0.855，最佳診斷界值為21.50分，見表5、圖1。TMCDs診斷驗模組TM的AUC為0.766〔95%CI（0.610，0.921），標準誤=0.079，P=0.004〕，靈敏度為0.789，特異度為0.667，見圖2。

表5 TMCDs診斷建模組TM的價值Table 5 Diagnostic value of the clinical diagnostic scoring system for tuberculous meningitis in the model group

圖1 TMCDs診斷建模組TM的ROC曲線Figure 1 ROC analysis of the performance of the clinical diagnostic scoring system in predicting tuberculous meningitis in the model group

圖2 TMCDs診斷驗模組TM的ROC曲線Figure 2 ROC analysis of the performance of the clinical diagnostic scoring system in predicting tuberculous meningitis in the validation group

3 討論

由于TM癥狀不典型、起病緩慢，目前臨床檢查確診較為困難，導致其診斷較晚、誤診率高、病死率高，合并HIV感染患者更為明顯。本研究通過對TM患者與非TM患者的臨床癥狀、體征、實驗室檢查等進行比較，建立了TM的臨床診斷模型——TMCDs。

有研究通過對AIDs合并TM患者與AIDs合并隱球菌腦膜炎（非TM）患者臨床特點進行比較發現，TM患者發熱比例更高，且意識障礙發生率較高，但在頭痛發生率方面無明顯差異。同時發現當CD4+T 淋巴細胞計數＜100/μl時，TM多發，當淋巴細胞計數＜50/μl時，隱球菌性腦膜炎更多見[5]。本研究發現發熱情況在TM和非TM兩組間無差異，但非TM患者中頭痛比例較高，可能是由于TM患者多起病緩慢，而非TM患者中主要為隱球菌性腦膜炎、化膿性腦膜炎等，多起病較快、顱內壓較高，所以頭痛更為明顯。同時，淋巴細胞計數＜200/μl的患者中非TM患者更為多見，可能與腦膜炎患者中HIV陽性病例納入較少有關。

QU等[6]研究發現，相比于隱球菌性腦膜炎患者，TM患者更易出現發熱癥狀，且腦脊液白細胞計數更高。考慮TM患者在入院早期更易出現急性炎性反應，且以中性粒細胞升高為主[7]。本研究均未發現類似表現，可能與研究中非TM包含多種中樞神經系統感染有關，同時也提示在制訂診斷評分標準時需考慮腦脊液細胞數情況。

C反應蛋白是廣泛應用于臨床的病原微生物感染標志物，其不僅在補體系統中發揮作用，在感染方面亦具有重要的調節作用。張欽林等[8]研究發現，TM患者血清中C反應蛋白表達水平僅次于化膿性腦膜炎患者，但C反應蛋白水平鑒別TM患者與體檢健康者的特異度僅為67%，需聯合其他指標提高診斷效能。

腦脊液的實驗室檢查是診斷中樞神經系統感染的重要手段。目前，有研究認為AIDs合并TM患者腦脊液生化檢查更容易出現“低氯高蛋白”現象[5]。本研究結果顯示，相比其他中樞神經系統感染，TM患者腦脊液中的糖、蛋白變化更明顯，氯變化沒有差異。但多種疾病可出現類似腦脊液改變，常見的如隱球菌性腦膜炎，在無病原學診斷的前提下，腦脊液糖降低、蛋白升高容易引起誤診。因此，腦脊液氯在TM診斷中具有一定作用，需納入TMCDs。

目前對于TM的診斷，在病原學診斷較困難的前提下，聯合多種實驗室及影像學檢查指標等來進行臨床診斷更為實際。趙帝等[9]對通過非HIV人群中TM和隱球菌性腦膜炎鑒別診斷列線圖模型進行研究發現，患者年齡、發熱、自身免疫性疾病、腦脊液壓力、腦脊液白細胞計數、腦脊液糖水平是鑒別TM與隱球菌性腦膜炎的差異因子；列線圖模型鑒別TM和隱球菌性腦膜炎的AUC在訓練組和驗證組中分別為0.853和0.897；但該研究中排除了HIV感染患者，而此類患者中樞神經系統感染較多，且不典型，因此適用范圍受到一定影響。《2019中國中樞神經系統結核病診療指南》[10]也推薦在缺乏病原學診斷依據的情況下，應采用綜合多方面指標的臨床診斷評分進行中樞神經系統結核病臨床診斷，其中評分≥12分或≥10分（無法進行影像學檢查時）為高度疑似患者，評分介于6～11分或6～9分（無法進行影像學檢查時）為疑似患者（推薦強度低），但需要排除化膿性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎、病毒性腦膜炎等非TM。本研究通過納入不同類型腦膜炎構建TMCDs，通過ROC曲線分析表明其診斷價值較高，同時通過驗證，也進一步提示了較高的臨床應用價值。當TMCDs評分＜21.5分時，患者診斷為TM的可能性較小，需重點考慮非TM；當TMCDs評分≥21.50分時，其靈敏度為69.0%、特異度為85.5%，隨著分值上升，診斷TM的可能性逐漸增大，其他腦膜炎的可能性逐漸降低。因此當TMCDs評分≥21.50分時，高度懷疑患者為TM，需及時進行抗結核治療。當然，TMCDs不能最后確診時，還需病原學診斷確診，但缺乏病原學診斷的前提下，通過TMCDs可以為患者早期診斷提供線索，對基層醫院TM的及時發現、及早診治、降低病死率具有重大意義。

綜上所述，TM作為結核病中最嚴重的并發癥，其高致殘率、致死率、低病原學診斷率提示建立一種簡單、方便、利于臨床應用的診斷評分標準顯得尤為迫切。本研究通過多因素Logistics回歸分析建立了包含癥狀、免疫狀態、實驗室檢查、影像學檢查等多種因素的TMCDs，通過驗證提示其具有較高的診斷效能，同時可鑒別TM與非TM，對TM早期診斷具有指導價值。但由于本研究為單中心研究、納入病例較少，可能存在抽樣誤差，TMCDs的診斷價值有待進一步驗證。

作者貢獻：張鵬、蔣忠勝進行文章的構思與設計；張鵬、黃艷平、蔣忠勝進行研究的實施與可行性分析；張鵬、林銘佳、經文娟進行資料收集；張鵬、黃艷平進行資料整理；張鵬撰寫論文，對文章整體負責，監督管理；黃艷平進行論文的修訂；蔣忠勝負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。