血清星形膠質源性蛋白、神經元特異性烯醇化酶對顱腦損傷患者病情及預后的評估價值*

張建坤，劉洋，趙雪松，劉欣宇，王躍輝，張斌

（齊齊哈爾醫學院附屬第二醫院1.檢驗科，2.神經外科，3.同位素科，黑龍江 齊齊哈爾 161006）

顱腦損傷患者病情變化快、并發癥多，致殘率、致死率較高[1]。顱腦損傷后可出現血腦屏障失調，引起繼發性損傷及腦實質暴露，導致腦組織損傷、腦水腫、炎癥和神經功能障礙等一系列病理變化，嚴重影響患者病情及預后[2]。如何在早期對顱腦損傷患者的病情、預后進行評估，并早日制訂防治方案對疾病轉歸、改善預后具有重要意義。目前臨床較缺乏早期評估顱腦損傷患者病情及預后的高效、客觀生化指標。

星形膠質源性蛋白（S100 calcium-binding protein B, S100β）主要存在于中樞神經系統的星形膠質細胞及施旺細胞中，腦細胞損傷后可釋放出S100β，通過血腦屏障進入血液，因此S100β 是腦損傷患者預后的重要標志物[3]。神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）是反映神經纖維損傷的重要標志物，當神經元纖維破裂及膜完整性受損時，NSE 可通過血腦屏障進入外周血中并異常升高[6]。目前已有國內外研究報道S100β、NSE 與顱腦損傷患者病情、預后有關，但缺乏S100β、NSE 與顱腦損傷患者預后關系的驗證及對預后預測價值的報道[5-7]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年2 月—2021 年6 月齊齊哈爾醫學院附屬第二醫院收治的顱腦損傷患者103 例作為研究對象。其中，男性59例，女性44例，年齡19～65歲，平均（42.75±8.93）歲。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬自愿簽署知情同意書。

1.2 納入、排除及剔除標準

1.2.1納入標準①年齡＞18 歲；②經頭顱CT 或MRI 檢查明確診斷且顱骨完整。

1.2.2排除標準①傷前合并腦積水、伴有代謝性腦病、顱內器質性病變；②伴有頭部外傷史、腦血管疾病史及顱腦手術史；③伴有吸毒史、藥物濫用史；④心、肝、腎等重要臟器功能障礙；⑤伴有免疫缺陷、傳染性疾病、凝血功能障礙；⑥伴有嚴重心血管疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤等疾病；⑦伴有精神性疾病。

1.2.3剔除標準①依從性差；②自然失訪；③放棄治療。

1.3 收集資料

收集所有患者基本資料及入院12 h 內生化指標，包括性別、年齡、體質量指數（body mass index,BMI）、合并癥、受傷方式、傷后至就診時間、急性生理學和慢性健康狀況評估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）[8]、格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma score,GCS）[9]、序貫器官衰竭評估（Sequential organ failure assessment, SOFA）[10]、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、尿素、肌酐、尿酸、顱內壓、血乳酸、血鉀、血鈉、乳酸、白蛋白、血小板、血紅蛋白、激活部分凝血酶原時間（activated partial prothrombin time, APTT）、纖維蛋白原、血清NSE 及S100β、手術治療。

1.4 治療方法

所有患者根據顱腦損傷程度給予保守治療（包括補液、抗感染、糾正水電解質平衡、脫水、利尿、腦神經保護、營養支持等常規治療手段）或手術治療。若患者顱腦損傷合并顱內出血行手術治療，參照《中國顱腦創傷外科手術指南》[7]給予規范化開顱手術治療。

1.5 血清NSE、S100β測定

患者入院12 h 內抽取靜脈血液3 mL，離心收集血清，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清S100β、NSE 水平，試劑盒購自美國Bio-Rad 公司。

1.6 病情嚴重程度判斷

入院后采用GCS 評分[9]評估患者病情嚴重程度，總分15 分，患者分數越低表明病情越嚴重。GCS 評分13～15 分為輕度組，9～＜13 分為中度組，3～＜9 分為重度組。

1.7 預后判斷

患者入院治療后開始隨訪，隨訪3 個月，采用GOS[11]評價所有患者預后情況。隨訪結束時GOS 評分＞3 分為預后良好（預后良好組），≤3 分為預后不良（預后不良組），分別有83 例和20 例。

1.8 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗或方差分析，進一步兩兩比較用LSD-t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線；影響因素的分析用多因素Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同病情嚴重程度患者血清S100β、NSE 水平比較

103 例顱腦損傷患者中，輕度組28 例（27.18%），中度組41 例（39.81%），重度組34 例（33.01%）。

輕、中、重度組患者S100β、NSE 水平比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較結果：輕度組S100β、NSE 低于中、重度組（P＜0.05），中度組S100β、NSE 低于重度組（P＜0.05）。見表1。

表1 不同病情嚴重程度患者S100β、NSE水平比較（μg/L，±s）

表1 不同病情嚴重程度患者S100β、NSE水平比較（μg/L，±s）

注：①與輕度組比較，P ＜0.05；②與中度組比較，P ＜0.05。

組別輕度組中度組重度組F 值P 值NSE 22.13±3.49 30.01±4.82①36.87±6.14①②66.683 0.000 n 28 41 34 S100β 0.94±0.16 1.01±0.18①1.14±0.22①②9.110 0.000

2.2 顱腦損傷患者預后情況

103 例顱腦損傷患者中，20 例（19.42%）預后不良，其中死亡（GOS 評分1 分）4 例，植物生存（GOS 評分2 分）6 例，重度殘疾（GOS 評分3 分）10 例；剩余83 例（80.58%）預后良好，其中輕度殘疾（GOS 評分4 分）11 例，恢復良好（GOS 評分5 分）72 例。

2.3 預后不良組與預后良好組患者臨床資料比較

預后不良組與預后良好組患者的性別、年齡、BMI、傷后至就診時間、高血壓、糖尿病、高脂血癥、受傷方式、合并癥（蛛網膜下腔出血、硬腦膜敞開、腦積水、硬膜外出血）、血鉀、血鈉、血小板、血紅蛋白、纖維蛋白原、APTT、ALT、AST、白蛋白、尿素、肌酐、尿酸及手術治療比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者GCS 評分、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、顱內壓、乳酸、S100β、NSE 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），預后不良組GCS 評分低于預后良好組，APACHE Ⅱ評分，SOFA 評分，顱內壓，乳酸、S100β、NSE 水平高于預后良好組。見表2。

表2 預后良好組與預后不良組患者臨床資料比較

2.4 影響顱腦損傷患者預后的多因素Logistic分析

以顱腦損傷患者預后情況為因變量（預后良好=0，預后不良=1），GCS 評分、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、顱內壓、乳酸、S100β、NSE 為自變量（上述計量資料賦值為連續變量），進行Logistic 多因素回歸分析，結果顯示GCS 評分[O^R=5.463（95% CI：2.402，12.427）]、乳酸[O^R=3.846（95% CI：1.691，8.749）]、S100β [O^R=3.408（95% CI：1.498，7.752）]、NSE [O^R=4.063（95% CI：1.786，9.243）]是影響顱腦損傷患者預后的獨立因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響顱腦損傷患者預后的多因素Logistic分析參數

2.5 血清S100β、NSE 水平預測顱腦損傷患者預后的價值

ROC 曲線結果顯示，血清S100β、NSE 及兩者聯合預測顱腦損傷患者預后的敏感性分別為70.00%（95% CI：0.457，0.872）、75.00%（95% CI：0.506，0.904）、70.00%（95% CI：0.457，0.872），特異性分別為75.90%（95% CI：0.650，0.843）、72.29%（95% CI：0.612，0.813）、90.36%（95% CI：0.814，0.954），AUC 分別為0.764（95% CI：0.668，0.861）、0.742（95% CI：0.642，0.842）、0.908（95% CI：0.854，0.963），兩者聯合預測顱腦損傷患者預后效能良好。見表4和圖1。

圖1 血清S100β、NSE水平預測顱腦損傷患者預后的ROC曲線

表4 血清S100β、NSE預測顱腦損傷患者預后的價值分析

3 討論

顱腦損傷多因墜落、交通事故等暴力直接或間接作用于頭部引起，傷后可出現昏迷。多數患者中樞神經系統發生損傷，腦部缺血、缺氧，伴隨腦水腫、腦挫裂傷等，甚至可直接死亡[12]。顱腦損傷病理過程較為復雜，原發性顱腦損傷可破壞腦組織，導致血腦屏障障礙，并通過多種分子機制造成細胞毒性或血管源性腦水腫等繼發損害，促使病情加重，影響預后。在顱腦損傷早期，準確判斷患者病情、高效預測預后并制訂對癥治療方案至關重要。目前，國內外學者認為S100β、NSE 是幫助探查顱腦損傷患者病情的高效指標，但兩者與患者預后關系的驗證及對預后的評估價值未見報道[3-7]。

本研究結果表明，輕度組S100β、NSE 低于中、重度組，中度組S100β、NSE 低于重度組，說明顱腦損傷患者血清S100β、NSE 水平與其病情嚴重程度有關。多因素Logistic 回歸分析結果顯示，GCS 評分、乳酸、S100β、NSE 水平是影響顱腦損傷患者預后的獨立因素，證實S100β、NSE 水平與顱腦損傷患者預后有關。

S100β 是一種酸性鈣結合蛋白，正常生理情況下S100β 不能透過血腦屏障。中樞神經系統神經膠質細胞、星形細胞等在顱腦組織損傷后可釋放出S100β 蛋白進入腦脊液，然后通過受損血腦屏障進入血液。此外，S100β 還可與糖基化終產物受體結合，誘導動脈血管炎癥反應及氧化應激反應，使動脈血管核轉錄因子水平提升，刺激平滑肌細胞增殖，加重腦損傷。GOLUBOVA 等[13]研究指出，血液中S100β 蛋白水平越高，腦損傷程度越嚴重。尹文國等[14]研究顯示，血清S100β 蛋白與急性顱腦創傷患者頭部CT 影像學表現及早期預后有關。上述結論與本研究結果類似。

NSE 主要存在于神經元和神經內分泌細胞中，是神經系統疾病中神經元損傷的非特異性標志物，當神經元出現水腫、變性和壞死時，NSE 通過受損的細胞膜和血腦屏障釋放到血液。GUZELCICEK等[15]研究指出，血液中NSE 的含量與腦損傷程度呈正相關，NSE 可用于腦損傷嚴重程度的診斷和評估。潘達等[16]研究指出，血清NSE 水平與創傷性顱腦損傷患者預后GOS 評分呈負相關，即創傷性顱腦損傷患者血清NSE 水平越高，預后越差。上述結論與本研究結果類似。

ROC 曲線結果顯示，血清S100β、NSE 及兩者聯合預測顱腦損傷患者預后的敏感性分別為70.00%、75.00%和70.00%，特異性分別為75.90%、72.29%和90.36%，AUC 分別為0.764、0.742 和0.908，提示兩者聯合預測顱腦損傷患者預后效能更佳，價值更高。

綜上所述，血清S100β、NSE 水平與顱腦損傷患者病情及預后有關，兩者聯合預測顱腦損傷患者預后效能良好，S100β、NSE 檢測簡單易行，具有臨床推廣價值。本研究不足之處在于樣本量較少，為單中心研究，隨訪時間有限，后期希望能夠擴大樣本量、延長隨訪時間進一步驗證。