病理科基因檢測對于臨床用藥研究分析

包春艷

【摘要】隨著精準醫學和檢測技術的不斷發展，越來越多的病人獲得疾病治療的獲益。隨著基因檢測技術的革新，一代，二代，三代測序技術的不斷發展，在臨床的應用越來越多，從早期的篩查，到診斷檢測，再到用藥指導，預后評估各個方面都有重要的作用與意義。隨著國內腫瘤靶向藥的發展和NGS 技術的成熟，基因檢測對于多種腫瘤用藥具有明確的指導意義。基因診斷大部分都是放在病理科進行檢測，本文闡述病理科基因檢測對于臨床用藥指導與意義，旨在為后續藥物的研發提供新的思路與科學依據。

【關鍵詞】基因檢測;臨床用藥;研究

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2022）04--01

隨著醫學和檢測技術的發展，腫瘤病人的生存率在不斷提升，生存質量也得到提高，隨著精準治療和精準醫學的大力推廣，國家積極倡導廣大人民的大健康事業，呼吁將疾病的治療提前，做到疾病早篩，每年體檢，極大的提高疾病的治愈率。腫瘤的發生是個復雜的過程，但是與基因突變有關，常見的腫瘤驅動基因有EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK 等[1]，這些基因對于細胞的分化、增殖、凋亡、遷移有著重要的調控作用，當這些基因發生突變會造成信號通路的持續激活，進而發生腫瘤及快速進展。隨著驅動基因被不斷的發現，很多針對驅動基因的藥物也被研發出來，能夠靶向治療特定基因突變的疾病，例如表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），棘皮動物微管相關樣蛋白-4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因抑制劑（TKI）等[2]。根據基因檢測的結果能夠很好的確定患者對于藥物的敏感性，為醫生的治療提供有效的依據。在病理科常見的腫瘤基因檢測的方法有免疫組織化學（IHC）、熒光原位雜交（FISH）、熒光聚合酶鏈反應法（PCR）和 sanger 測序法等[3]，隨著二代測序技術的廣泛使用，多個基因檢測的panel不斷推出，從幾十到幾百的基因的檢測方案都有，這為臨床用藥提高較好的依據。本文闡述基因檢測在臨床治療的作用，旨在為后續藥物的研發提供新的思路與科學依據。

1. 什么是基因檢測

基因檢測主要是腫瘤樣本的染色體、DNA、RNA等進行的檢測，目的是發現DNA堿基的錯誤改變，包括常見的突變、擴增、融合等，最常用的當然是腫瘤組織標本（手術切除的標本、氣管鏡標本、穿刺活檢標本、胸腹水制成的蠟塊等）。對于部分患者無法獲取組織標本，也可以用液體活檢標本進行部分替代，包括腫瘤游離DNA、循環腫瘤細胞等，常用的檢測方法有PCR法、一代、二代、三代測序法。

不同腫瘤檢測的基因不同，對于肺癌要檢測的基因為EGFR（表皮生長因子受體），KRAS（鼠類肉瘤病毒癌基因），ALK（間變性淋巴瘤激酶），ROS1（ROS原癌基因1），MET（MET基因受體酪氨酸激酶），HER2（人表皮生長因子受體2），BRAF（鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1），RET（RET原癌基因），NTRK（神經營養因子受體酪氨酸激酶），PD-L1（程序性死亡配體1），TMB （腫瘤突變負荷）等[4];對于結直腸癌要檢測的基因為KRAS，BRAF，NRAS及微衛星不穩定基因檢測（MSI），乳腺癌要檢測基因為BRCA1或BRCA2，HER2，肝癌要檢測的基因為Her2、EGFR、PDL 1、TMB、CDKN2A等[4]。

2. 基因檢測的意義

基因檢測能夠為靶向治療提供依據，比如EGFR突變藥物的使用，基因檢測的首要意義，就在于明確人體內是否存在真正有效的突變靶點，從而評判能否接受針對的靶向治療;此外還能為免疫治療提供依據，比如PD-L1的表達情況，MSI的狀態，可以采用不同的免疫治療方案;為耐藥提供合理解釋及潛在解決方法，一代靶向藥（吉非替尼、厄羅替尼、艾克替尼）用藥進展后，有一半的幾率會檢出exon20 T790M突變，在這部分患者中，換藥為第三代靶向藥-奧希替尼能有效克服耐藥，延長生存時間。通過基因檢測是否存在exon20 T790M突變。為化療方案的選擇提供相關信息，基因檢測可以同時檢出這些和化療敏感性相關的靶基因，并進一步評估應該選取何種化療方案，可能效果更好、副作用更少;為預后預測提供參考，通過基因檢測確定某些基因的狀態能夠為腫瘤患者的生存時間提供預測，比如MSI-H的胃癌患者的預后比MSS的要好。腫瘤的出現本質上就是基因突變產生的結果，從本質上進行檢測能夠精準的治療。

3. 基因檢測對于用藥的指導

隨著驅動基因被發現，相應的靶向藥物也隨之而出，表1匯總對于不同基因突變對應的藥物，根據病理基因檢測結果給出相應的用藥指導。

4. 總結

隨著基因檢測技術的不斷普及，越來越多的患者享受到基因檢測帶來的治療獲益，通過對癌細胞的基因狀態的檢測，判斷是否存在基因突變，再判斷突變類型，能夠靶向的精確治療。通過基因檢測，找到驅動基因，利用現有上市的小分子化合物、單克隆抗體、多肽等物質特異性對腫瘤細胞的生物行為進行外在干預，進而阻止腫瘤進展，延長病人的生存時間。精準治療的目標是針對性殺傷腫瘤細胞，不會傷害正常細胞與癌旁組織，這是治療腫瘤的最佳狀態。一個好的完整的精確治療不只是在mRECIST的標準上來判斷，還要關注患者的免疫指標、疾病分期，患者生活質量，以期或者最大程度的個體化精準治療。希望以后有越來越多的腫瘤驅動基因通過基因檢測被發現，相應的藥物能夠快速獲批上市，給腫瘤患者帶來更好的療效。

參考文獻：

[1] 蔡一峰，劉麗媚，何天生. 基因檢測選擇靶向治療對肝癌預后及療效評估的臨床價值[J]. 中國老年學雜志，2021，12（41）：5517-5519.

[2] 朱振華，褚行琦.阿帕替尼治療老年晚期肝癌的臨床效果及安全性[J].中華老年多器官疾病雜志，2020，19（5）：360-363.

[3] 李富，曾健. 基因檢測在乳腺癌綜合治療中的應用現狀及進展[J].廣西醫科大學學報，2021，38（2）：408-410.

[4] BRASó-MARISTANY F， GRIGUOLO G， PASCUAL T， et al. Phenotypic changes of HER2- positive breast cancer during and after dual HER2 blockade[J]. Nature Communications，2020， 11：385.

[5] 朱靜，潘志文，陳勇毅，等. 熒光PCR 法檢測結直腸癌組織及外周血KRAS 基因突變率[J]. 浙江醫學，2020，42（21）：2273-2276.

[6] 毛凱晟，閻海.精準醫學與膀胱癌的個體化診療[J].中國腫瘤生物治療雜志，2018，25（1）：17-22.