眼用制劑包裝系統的研究進展

孫樹玲 李運嬋 劉科攀 何慶國

【摘要】綜述眼用制劑包裝系統的研究進展，對多劑量滴眼劑，可去除防腐劑的多劑量包裝的塑料擠壓式藥水瓶、過氧化氫防腐系統、內置閥門系統、瓶嘴末端增加一個0.2μm的單向微孔濾膜等去除防腐劑或不添加防腐劑的多劑量包裝，以及單劑量包裝等進行對比分析。結果表明，單劑量包裝系統的適用品種廣、經濟性好、攜帶方便，在眼科用藥的選擇受到極大關注，是目前眼用制劑發展的新趨勢。

【關鍵詞】眼用制劑;單劑量;防腐劑

【中圖分類號】G644.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2022）04--01

傳統的滴眼液為多劑量包裝，規格有5ml、8ml、10ml等，一般含防腐劑如羥苯乙酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、醋酸氯已定、三氯叔丁醇、硫柳汞、山梨酸等，防腐劑的加入，對于長期使用的人群，如干眼癥患者，會引起角膜損害和淚液turnover（周轉）低下，多劑量包裝裝量的不合理性在眼科用藥的選擇中越來越突出，影響到滴眼液產品的安全性、有效性和經濟性。因此，開發使用單次給藥的無菌眼用制劑，對保證產品在長期貯藏過程中免受微生物的污染，保障用藥安全有效，避免醫療廢物過度產生，提高經濟性有重要意義，因此，單劑量眼用制劑的研制和推廣非常必要。

臨床實踐工作中證實，結膜囊最多只能容納10-20μl的藥液，一般來說，1滴眼藥水的體積約30-50μl，因此，每次點1滴就足夠了。而且，藥水過量還會增加防腐劑對角膜和結膜的刺激，引起淚液分泌增加，反而降低藥物濃度。多劑量的眼藥使用24h后，極可能有細菌污染的存在，如金黃色葡萄球菌、霉菌和微球菌等致病菌，其細菌陽性率隨著眼藥使用天數的增加而增多[1]。王強等證實，滴眼劑中常用的防腐劑-尼泊金、苯扎溴銨等對體外培養的人成纖維細胞的生長有顯著的抑制作用[2]。因此，需要長期使用滴眼劑的青光眼、白內障等患者，滴眼劑中的防腐劑對眼前部組織細胞-角膜上皮、角膜內皮、小梁組織及虹膜、睫狀體等勢必造成損害，從而造成不應有的損害[3]。

近年來，多劑量去/無防腐劑包裝滴眼瓶應運而生。法國出現多劑量包裝的塑料擠壓式藥水瓶，自帶清潔濾過裝置，在滴眼液到達眼表之前，將防腐劑去除。美國用硼酸-過硼酸混合物的形式保存藥物，從而形成過氧化氫防腐系統，當到達眼表時會分解為水和氧氣。國內有利用內置閥門系統，使眼藥只能滴出，不能回流，并且在瓶嘴內表面加裝了銀絲，對殘留在瓶嘴的殘液進行滅菌，保證使用過程中不被微生物污染，但該包裝形式成本較高，兒童或手部力量弱患者使用受到限制。另一種是在眼藥瓶的瓶嘴末端增加一個0.2μm的單向微孔濾膜，瓶中的藥液可以順暢滴出，外界的微生物被濾膜阻隔，不能進入瓶液中，因濾膜存在，黏滯度高的滴眼液，在滴出時會遇到較大阻力，限制了該類滴眼瓶的使用。所以，最理想的方法應當是針對長期使用的滴眼液品種采用單劑量一次性包裝。

單劑量裝量設計的原則：單劑量裝量是依據雙眼一次用量確定的。眼科臨床經驗表明，眼部的感染性疾病，很少是單側發病的，兩眼多先后發病，所以使用滴眼液時也常兩眼同時用藥，先滴未發病或病情較輕的一側（預防性或早期治療），再滴另一側患眼。滴眼液的用法、用量是影響其療效的重要因素，而人眼局部能容納的藥量是很少的，1滴眼藥水的體積約30-50μl，滴眼后約有70%藥液從眼溢出，若眨眼將有90%的藥液流失，正常情況下，一滴藥液可利用藥量約7μl，在不眨眼的情況下轉動眼球，使藥液充分稀釋淚液后溢出，再滴下一次，連續滴4-5次，局部藥液的濃度才能到達標示量的95-97%，按兩只眼計算用量約為300-500μl，考慮使用過程中的損失，單劑量裝量應在0.4-1.0ml[4]。

單劑量滴眼液的特點：無防腐劑、無交叉感染、攜帶方便、經濟性強。單劑量采用2組0.22μm濾芯除菌過濾，無菌灌裝采用BFS“吹瓶-灌裝-封口”三合一設備，主要技術優勢包括：單機、單工序完成塑料瓶之無菌吹塑、灌裝、封口過程;Bottelpack無菌設計（在線清洗/在線消毒）;灌裝區A級潔凈度，精確的時間-壓力計量系統，在線檢漏系統，符合美國FDA的CFR第11部分的認證要求。

單劑量包裝的經濟性：滴眼液包裝上標明的有效期是指未開封時的貯藏時限，而開啟后的保存時間，說明書中通常都未明確標明，新批準的品種或穩定性較差的品種近年有說明書進行標注，但有標注開啟時限的滴眼液品種仍極少。常規抑菌效力試驗僅有28天數據，患者如果繼續使用，容易受到病原菌污染從而導致新的眼部感染。因此，多劑量滴眼液一經開啟，28天后，未用完的藥品需要丟棄，既增加醫療垃圾污染，又浪費資源，患者也遭受不必要的經濟損失。單劑量滴眼液單次使用，既避免添加抑菌劑造成的不良反應，又便于攜帶，不會造成浪費，經濟性強。

展望：多劑量包裝滴眼液產品歷史悠久，市售產品大多數采用多劑量包裝形式，患者可連續多次使用，一般1支產品可滿足一個療程的需求，但因為單次用量較少，使用時間較長（長達28天甚至幾個月），加上貯藏條件不合理等，極易導致滴眼劑染菌或者交叉感染等情況。單劑量滴眼液的出現，盡可能的避免上述弊端，特別是用于外科手術及眼球穿通傷的滴眼劑應采用單劑量一次性包裝。單劑量包裝適用品種廣、成本較低、攜帶方便、患者易接受，在眼科用藥的選擇受到極大的關注，是目前眼用制劑發展的新趨勢。相信隨著國內外研究技術的發展，越來越多的滴眼劑將采用一次性的單劑量包裝[5]。

參考文獻：

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