眼用制劑包裝系統(tǒng)的研究進(jìn)展

孫樹玲 李運(yùn)嬋 劉科攀 何慶國

【摘要】綜述眼用制劑包裝系統(tǒng)的研究進(jìn)展，對(duì)多劑量滴眼劑，可去除防腐劑的多劑量包裝的塑料擠壓式藥水瓶、過氧化氫防腐系統(tǒng)、內(nèi)置閥門系統(tǒng)、瓶嘴末端增加一個(gè)0.2μm的單向微孔濾膜等去除防腐劑或不添加防腐劑的多劑量包裝，以及單劑量包裝等進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果表明，單劑量包裝系統(tǒng)的適用品種廣、經(jīng)濟(jì)性好、攜帶方便，在眼科用藥的選擇受到極大關(guān)注，是目前眼用制劑發(fā)展的新趨勢(shì)。

【關(guān)鍵詞】眼用制劑;單劑量;防腐劑

【中圖分類號(hào)】G644.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2026-5328（2022）04--01

傳統(tǒng)的滴眼液為多劑量包裝，規(guī)格有5ml、8ml、10ml等，一般含防腐劑如羥苯乙酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、醋酸氯已定、三氯叔丁醇、硫柳汞、山梨酸等，防腐劑的加入，對(duì)于長期使用的人群，如干眼癥患者，會(huì)引起角膜損害和淚液turnover（周轉(zhuǎn)）低下，多劑量包裝裝量的不合理性在眼科用藥的選擇中越來越突出，影響到滴眼液產(chǎn)品的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性。因此，開發(fā)使用單次給藥的無菌眼用制劑，對(duì)保證產(chǎn)品在長期貯藏過程中免受微生物的污染，保障用藥安全有效，避免醫(yī)療廢物過度產(chǎn)生，提高經(jīng)濟(jì)性有重要意義，因此，單劑量眼用制劑的研制和推廣非常必要。

臨床實(shí)踐工作中證實(shí)，結(jié)膜囊最多只能容納10-20μl的藥液，一般來說，1滴眼藥水的體積約30-50μl，因此，每次點(diǎn)1滴就足夠了。而且，藥水過量還會(huì)增加防腐劑對(duì)角膜和結(jié)膜的刺激，引起淚液分泌增加，反而降低藥物濃度。多劑量的眼藥使用24h后，極可能有細(xì)菌污染的存在，如金黃色葡萄球菌、霉菌和微球菌等致病菌，其細(xì)菌陽性率隨著眼藥使用天數(shù)的增加而增多[1]。王強(qiáng)等證實(shí)，滴眼劑中常用的防腐劑-尼泊金、苯扎溴銨等對(duì)體外培養(yǎng)的人成纖維細(xì)胞的生長有顯著的抑制作用[2]。因此，需要長期使用滴眼劑的青光眼、白內(nèi)障等患者，滴眼劑中的防腐劑對(duì)眼前部組織細(xì)胞-角膜上皮、角膜內(nèi)皮、小梁組織及虹膜、睫狀體等勢(shì)必造成損害，從而造成不應(yīng)有的損害[3]。

近年來，多劑量去/無防腐劑包裝滴眼瓶應(yīng)運(yùn)而生。法國出現(xiàn)多劑量包裝的塑料擠壓式藥水瓶，自帶清潔濾過裝置，在滴眼液到達(dá)眼表之前，將防腐劑去除。美國用硼酸-過硼酸混合物的形式保存藥物，從而形成過氧化氫防腐系統(tǒng)，當(dāng)?shù)竭_(dá)眼表時(shí)會(huì)分解為水和氧氣。國內(nèi)有利用內(nèi)置閥門系統(tǒng)，使眼藥只能滴出，不能回流，并且在瓶嘴內(nèi)表面加裝了銀絲，對(duì)殘留在瓶嘴的殘液進(jìn)行滅菌，保證使用過程中不被微生物污染，但該包裝形式成本較高，兒童或手部力量弱患者使用受到限制。另一種是在眼藥瓶的瓶嘴末端增加一個(gè)0.2μm的單向微孔濾膜，瓶中的藥液可以順暢滴出，外界的微生物被濾膜阻隔，不能進(jìn)入瓶液中，因?yàn)V膜存在，黏滯度高的滴眼液，在滴出時(shí)會(huì)遇到較大阻力，限制了該類滴眼瓶的使用。所以，最理想的方法應(yīng)當(dāng)是針對(duì)長期使用的滴眼液品種采用單劑量一次性包裝。

單劑量裝量設(shè)計(jì)的原則：單劑量裝量是依據(jù)雙眼一次用量確定的。眼科臨床經(jīng)驗(yàn)表明，眼部的感染性疾病，很少是單側(cè)發(fā)病的，兩眼多先后發(fā)病，所以使用滴眼液時(shí)也常兩眼同時(shí)用藥，先滴未發(fā)病或病情較輕的一側(cè)（預(yù)防性或早期治療），再滴另一側(cè)患眼。滴眼液的用法、用量是影響其療效的重要因素，而人眼局部能容納的藥量是很少的，1滴眼藥水的體積約30-50μl，滴眼后約有70%藥液從眼溢出，若眨眼將有90%的藥液流失，正常情況下，一滴藥液可利用藥量約7μl，在不眨眼的情況下轉(zhuǎn)動(dòng)眼球，使藥液充分稀釋淚液后溢出，再滴下一次，連續(xù)滴4-5次，局部藥液的濃度才能到達(dá)標(biāo)示量的95-97%，按兩只眼計(jì)算用量約為300-500μl，考慮使用過程中的損失，單劑量裝量應(yīng)在0.4-1.0ml[4]。

單劑量滴眼液的特點(diǎn)：無防腐劑、無交叉感染、攜帶方便、經(jīng)濟(jì)性強(qiáng)。單劑量采用2組0.22μm濾芯除菌過濾，無菌灌裝采用BFS“吹瓶-灌裝-封口”三合一設(shè)備，主要技術(shù)優(yōu)勢(shì)包括：單機(jī)、單工序完成塑料瓶之無菌吹塑、灌裝、封口過程;Bottelpack無菌設(shè)計(jì)（在線清洗/在線消毒）;灌裝區(qū)A級(jí)潔凈度，精確的時(shí)間-壓力計(jì)量系統(tǒng)，在線檢漏系統(tǒng)，符合美國FDA的CFR第11部分的認(rèn)證要求。

單劑量包裝的經(jīng)濟(jì)性：滴眼液包裝上標(biāo)明的有效期是指未開封時(shí)的貯藏時(shí)限，而開啟后的保存時(shí)間，說明書中通常都未明確標(biāo)明，新批準(zhǔn)的品種或穩(wěn)定性較差的品種近年有說明書進(jìn)行標(biāo)注，但有標(biāo)注開啟時(shí)限的滴眼液品種仍極少。常規(guī)抑菌效力試驗(yàn)僅有28天數(shù)據(jù)，患者如果繼續(xù)使用，容易受到病原菌污染從而導(dǎo)致新的眼部感染。因此，多劑量滴眼液一經(jīng)開啟，28天后，未用完的藥品需要丟棄，既增加醫(yī)療垃圾污染，又浪費(fèi)資源，患者也遭受不必要的經(jīng)濟(jì)損失。單劑量滴眼液單次使用，既避免添加抑菌劑造成的不良反應(yīng)，又便于攜帶，不會(huì)造成浪費(fèi)，經(jīng)濟(jì)性強(qiáng)。

展望：多劑量包裝滴眼液產(chǎn)品歷史悠久，市售產(chǎn)品大多數(shù)采用多劑量包裝形式，患者可連續(xù)多次使用，一般1支產(chǎn)品可滿足一個(gè)療程的需求，但因?yàn)閱未斡昧枯^少，使用時(shí)間較長（長達(dá)28天甚至幾個(gè)月），加上貯藏條件不合理等，極易導(dǎo)致滴眼劑染菌或者交叉感染等情況。單劑量滴眼液的出現(xiàn)，盡可能的避免上述弊端，特別是用于外科手術(shù)及眼球穿通傷的滴眼劑應(yīng)采用單劑量一次性包裝。單劑量包裝適用品種廣、成本較低、攜帶方便、患者易接受，在眼科用藥的選擇受到極大的關(guān)注，是目前眼用制劑發(fā)展的新趨勢(shì)。相信隨著國內(nèi)外研究技術(shù)的發(fā)展，越來越多的滴眼劑將采用一次性的單劑量包裝[5]。

參考文獻(xiàn)：

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