C反應蛋白與白細胞介素-6對急性腦梗死復發風險預測價值

王 浩， 張 瑩， 許啟伍， 李其英， 丁 婷， 潘樹超

銅陵市立醫院1.神經內科；2.消化內科，安徽 銅陵 244000；3.青海大學第一附屬醫院 老年病科，青海 西寧 810000

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是臨床高發腦血管疾病，發病率約占腦卒中的70%。隨著醫療技術的進步，ACI的預后獲得改善，但仍有較高的復發率和致殘率，國內報道的ACI復發率約15%～30%，高于國外的15%［1-2］。有證據表明，ACI患者復發的致殘和死亡風險明顯高于首次發病的患者，且預后較差［3］。國外研究表明，ACI患者短期（90 d）內復發更易引起腦心綜合征、肺內感染等，增加癱瘓程度和死亡風險［4］，因此，識別ACI患者的復發危險因素并早期預防、積極干預具有重要意義。目前，國內外針對ACI已制定一些復發風險的評估工具，如90 d復發風險評估量表（90-day recurrence risk assessment scale，RRE-90），其為結合臨床常見危險因素、實驗室相關指標及影像學等的評分量表，可較準確地評估缺血性腦血管病的復發風險，對ACI復發風險的預測價值獲得了肯定。有研究認為，炎癥反應在頸動脈粥樣硬化的發生、發展及斑塊破裂并發血栓形成的所有階段均發揮重要作用，其中，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素（interleukin，IL）-6等作為炎癥反應標記物與腦梗死的復發存在密切關系，積極檢測ACI患者的血清CRP、IL-6有利于早期評估其復發風險，合理的早期干預可改善患者預后［5］。本研究旨在探討炎癥因子CRP和IL-6對ACI復發風險的預測價值，以期在RRE-90評分的基礎上進一步提高對復發的預測價值，為患者的早期干預提供參考。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取銅陵市立醫院自2020年3月至2021年12月收治的115例ACI患者為研究對象。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］診斷標準，同時經頭顱MRI、CT確診；（2）首次發病，病程在3 d內，且在入院24 h內完成顱腦MRI等相關檢查；（3）年齡≥18歲；（4）入院后按指南給予相應治療，包括抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）、他汀類藥物，對合并高血壓、糖尿病、冠心病者予以針對性降壓、降血糖、擴張冠狀動脈等治療，出院后常規口服阿司匹林或氯吡格雷；（5）完成至少90 d的隨訪；（6）本研究已經通過醫院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。排除標準：（1）伴顱腦出血、感染及腫瘤者；（2）伴心源性／腫瘤性卒中及自身免疫性疾病者；（3）合并煙霧病、淀粉樣血管病等腦血管疾病者；（4）伴嚴重心、肺、腎、肝等其他臟器疾病者；（5）入院前1個月內發生急性感染性疾病者；（6）未能配合相關檢查或臨床資料不完善者。根據患者隨訪90 d的結果對患者進行分組，腦梗死復發28例納入復發組，87例未復發者納入未復發組。腦梗死復發判定標準：隨訪期間經顱腦CT或MRI發現新缺血病灶；患者出現新的神經功能損害癥狀且可用相應的病灶解釋；患者新癥狀、體征較之前加重（除外進展性腦卒中）。

1.2 影響因素 比較復發組和未復發組患者的一般資料［性別，年齡，體質量指數，吸煙史（吸煙至少6個月，且每天至少10支），飲酒史（每周至少飲酒1次，且持續至少1年）］，臨床資料［既往病史（高血壓、糖尿病、冠心病［7］、高脂血癥、心房顫動［8］、頸動脈粥樣斑塊），發病至入院時間，入院時美國國立衛生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分］，常規血液學檢測，以及RRE-90評分。常規血液學檢測：入院后24 h內并禁食水8 h后采集空腹肘部靜脈血，3 000 r／min離心15 min后置于-20℃下保存待測。采用ELISA法檢測血清CRP；采用放射免疫分析法檢測血清IL-6；采用凝固法檢測纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）；采用免疫比濁法檢測血小板計數（blood platelet count，PLT）和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）。入院后3 d內進行RRE-90評分，評分標準：TOAST分型為大動脈粥樣硬化或其他原因1分、既往有短暫性腦缺血發作或腦卒中1分、病灶多發1分、不同循環的急性腦梗死1分、病灶屬于不同時期1分、病灶位于孤立皮層1分，RRE-90評分在0～6分，評分≤2分為低風險，評分＞2分為高風險。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例（百分率）表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素比較中差異具有統計學意義的變量作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，確定ACI復發的影響因素；繪制受試者工作特征曲線分析血清CRP、IL-6對ACI復發的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析 復發組年齡、入院時NIHSS評分、CRP、IL-6、FIB、Hcy及RRE-90評分明顯高于未復發組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 單因素分析（±s）

表1 單因素分析（±s）

變量 復發組（n=28） 未復發組（n=87） t／χ2值 P值男性／例（百分率／%） 17（60.71） 50（57.47） 1.302 0.254年齡／歲 66.22±5.21 62.04±5.72 3.434 0.001體質量指數／kg·m-2 24.25±2.70 23.79±2.33 0.874 0.384吸煙史／例（百分率／%） 12（42.86） 33（37.93） 2.701 0.101飲酒史／例（百分率／%） 9（32.14） 23（26.44） 0.342 0.558高血壓史／例（百分率／%） 17（60.71） 47（54.02） 0.911 0.341糖尿病史／例（百分率／%） 8（28.57） 20（22.99） 0.362 0.549冠心病史／例（百分率／%） 4（14.28） 8（9.19） 0.592 0.444高脂血癥史／例（百分率／%） 6（21.43） 12（13.79） 0.942 0.334心房顫動史／例（百分率／%） 3（10.71） 7（8.05） 0.191 0.663頸動脈粥樣斑塊／例（百分率／%） 15（53.57） 44（50.57） 0.082 0.783發病至入院時間／h 42.12±5.28 40.95±4.18 1.205 0.231入院時NIHSS評分／分 5.87±0.94 4.99±0.85 2.848 0.005 CRP／mg·L-1 14.48±2.97 10.61±2.73 3.765 0.001 IL-6／ng·L-1 0.48±0.13 0.42±0.10 5.851 0.002 FIB／g·L-1 4.74±0.93 4.10±0.88 4.166 0.001 PLT／個·L-1 （219.87±48.56）×109 （211.42±43.91）×109 0.863 0.390 Hcy／μmol·L-1 17.63±4.97 14.64±4.53 2.966 0.004 RRE-90評分／分 4.26±0.89 3.52±0.63 4.859 0.000

2.2 多因素分析 以患者復發情況（復發=1，未復發=0）作為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，CRP、IL-6、FIB及RRE-90評分是ACI患者隨訪90 d復發的影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 多因素分析

2.3 CRP、IL-6對ACI患者復發風險預測價值 單一RRE-90評分預測ACI患者復發的曲線下面積為0.889（0.790～0.987），臨界值為4分；RRE-90評分+CRP+IL-6預測ACI患者復發的曲線下面積為0.952（0.894～1.000），以約登指數最大點為臨界值的敏感度和特異度分別為0.965和0.930。見表3，圖1。

圖1 CRP、IL-6、RRE-90評分單獨或聯合應用預測ACI患者復發風險的受試者工作特征曲線

表3 CRP、IL-6、RRE-90評分單獨或聯合應用對ACI患者復發的預測價值

3 討論

ACI多因腦細胞血液循環障礙引起，患者多存在相應神經功能損傷，短期內再次復發的殘疾率和死亡率會大幅升高。本研究中，115例患者隨訪90 d的復發率為24.35%（28／115），與既往報道接近［9］。有學者認為，動脈粥樣硬化是ACI的病因之一，血管內皮受損會刺激CRP、IL-6等多種炎性介質的合成和釋放，介導炎癥反應，而炎癥反應的加重也會增加ACI的復發風險［10］。國外研究表明，對ACI患者采取輔助抗炎治療可使患者明顯獲益，這提示，炎癥反應在ACI發病及預后中發揮重要作用［11］。

本研究結果顯示：復發組年齡、入院時NIHSS評分、CRP、IL-6、FIB、Hcy及RRE-90評分明顯高于未復發組，差異有統計學意義（P＜0.05）；經多因素Logistic回歸分析后得出，年齡、入院時NIHSS評分、Hcy等被排除，僅CRP、IL-6、FIB及RRE-90評分是ACI患者隨訪90 d復發的影響因素（P＜0.05）。

有研究報道，隨著年齡的增長，機體生理功能退化，并伴不同程度的動脈硬化，使得老年ACI患者更易出現并發癥，預后也更差［12］。但也有研究發現，年齡對ACI患者早期預后有獨立但微弱的負面影響，在調整一些混雜因素后，其并非ACI復發的獨立影響因素［13］。NIHSS是評價ACI患者神經功能缺損程度的常用量表，腦卒中患者發病9 d內進行NIHSS評分可預測發病6個月的功能預后［14］。NIHSS評分對病灶體積、住院時間的評估也起到重要作用［15］。但NIHSS評分僅包括11項神經功能指標，并不涉及年齡、慢性健康狀況等，而在對面癱、共濟失調等進行評分時可能因主觀判斷而造成評分結果偏差，因此，其對ACI復發的預測存在局限性［16］。此外，NIHSS評分更適用于前循環梗死患者的病情預后評估，對后循環梗死患者的敏感性欠佳。血清FIB被認為是炎癥級聯的調節劑，可促進血小板積聚和血栓形成，促進梗死面積增大。有研究表明，腦梗死患者血清FIB異常升高，且會增加復發風險［17］。有研究報道，高血清Hcy水平可預測大動脈粥樣硬化腦梗死亞型的復發［18］。但也有研究表明，血清Hcy與ACI復發風險及整體心血管事件無關［19］，與本研究結論一致。

RRE-90是預測ACI復發的常用量表，其結合了病因學分型、顱腦MRI及相關危險因素等，可從不同層面預測復發風險，具有較高的精確和可信度，有利于臨床上ACI復發的個體化干預及防治。CRP是常見的炎癥相關性反應蛋白，與動脈粥樣硬化密切相關。有研究認為，CRP水平與腦血管病的病情及預后直接相關，是缺血性腦卒中的復發危險因素［20］，與本研究結論相符。CRP可促進血管黏附分子的表達及釋放，同時與脂蛋白結合并激活補體系統持續損傷血管內皮細胞，促進動脈粥樣硬化進展，使白細胞釋放蛋白酶、血栓纖維帽破裂直接導致血栓形成，最終增加ACI復發風險［21］。IL-6是參與炎癥反應的重要細胞因子，其可促進巨噬細胞表面低密度脂蛋白受體合成，促進粥樣斑塊形成；激活巨噬細胞分泌單核細胞趨化蛋白，刺激血管平滑肌細胞增生；誘導肝產生急性期反應蛋白，促進血栓形成［22］。繪制的受試者工作特征曲線發現：單一RRE-90評分預測ACI患者復發的曲線下面積為0.889（0.790～0.987），而RRE-90評分+CRP+IL-6預測ACI患者復發的曲線下面積提高至0.952（0.894～1.000）。這提示，血清CRP、IL-6對ACI復發具有一定的預測價值，可輔助RRE-90為ACI的早期復發提供干預新思路。

本研究局限性在于：（1）分析隨訪90 d的預后，但患者在隨訪期間的規律用藥、康復治療情況不好把控，可能會對復發情況造成一定影響，從而造成結果偏倚；（2）研究未能根據ACI患者的前循環、后循環情況進行細化分析及對比。

綜上所述，血清CRP、IL-6是ACI復發的影響因素，在RRE-90評分基礎上聯合血清CRP、IL-6檢測可提高對ACI復發的預測價值。