基于CT綜合評分系統(tǒng)的非結核分枝桿菌肺病的影像學特征及影響因素

繆 青，王美霞，潘 玨，屈 虹，鮑 容，姚雨，米宏霏，胡必杰

復旦大學附屬中山醫(yī)院感染病科，上海 200032

非結核分枝桿菌（non-tuberculosisMycobacteria，NTM）作為除結核分枝桿菌以外的其他分枝桿菌類型，亞洲人群發(fā)病率已升高至約39.6例/10萬人年，并且仍以每年19例/10萬人年的速度增長［1］。在我國，隨著工業(yè)化進程的不斷加快及醫(yī)療衛(wèi)生水平的持續(xù)提高，非結核分枝桿菌肺病（nontuberculosisMycobacteriapulmonary disease，NTMPD）的發(fā)病率已逐漸超過肺結核病（pulmonary tuberculosis，PTB）。本團隊已發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)［2］表明，在感染性疾病的患者中，約47%為分枝桿菌感染，而其中非結核分枝桿菌占約50%，發(fā)病率遠遠超出預期，而本院NTM-PD的確診率僅為40%左右。因此，NTM病的診斷及治療比結核病更為困難。

NTM-PD的肺部影像學特征對于疾病的診斷、治療決策及預后判斷均有重要的臨床意義。NTMPD的影像學表現(xiàn)主要有2種類型：纖維空洞型和結節(jié)性支氣管擴張型。國內外指南［3-4］一致認為，纖維空洞型預后較差，建議早期干預，但實際臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，NTM-PD的肺部影像學表現(xiàn)具有多樣性及非特異性，包括結節(jié)影、小斑片樣實變影、樹芽征、磨玻璃影、纖維條索影等，且通常多種病變形態(tài)混雜存在。因此，上述分類臨床實用性不強，需要更為詳細客觀的CT標準來定義影像學特征，從而精確區(qū)分不同人群，指導決策及預后。

2018年日本有研究［5］將肺部以隆突及下肺靜脈為界分為三區(qū)，結合結節(jié)影、浸潤影、空洞、支擴4種病變的范圍綜合評分結果發(fā)現(xiàn)，肺部影像評分可能與NTM-PD預后有關。2018年英國Cowman團隊以及2021年韓國分別發(fā)表相關研究［6-7］，根據(jù)各肺葉段的支擴、細支氣管炎、結節(jié)、實變、空洞、曲霉球等影像學表現(xiàn)綜合評分，結果表明CT綜合評分與預后存在相關性。本研究以上述影像學評估方法為基礎，統(tǒng)計分析我國NTM-PD人群的影像學特征與臨床表現(xiàn)及宿主狀態(tài)的相關性，同時探討影像學特征是否對預后有預測作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選擇2018年9月至2019年10月復旦大學附屬中山醫(yī)院感染病科收治的NTM培養(yǎng)陽性的肺部感染患者76例，符合診斷標準的患者71例，其中8例患者缺失質量合格的初始影像學資料；3例門診患者臨床資料不完善；4例患者首次就診后失訪。最終共56例患者納入本研究。

收集患者年齡、性別、基礎疾病、菌種信息、病程時長、培養(yǎng)陽性組織類型等臨床信息。納入標準：符合《2020年美國NTM-PD指南診斷標準》［8］中NTM感染的患者;影像學及關鍵臨床資料齊全；確診后我院接受治療并隨訪時間超過2個月。排除標準：治療前肺部CT缺失或CT質量較差；臨床資料嚴重缺失；隨訪時間短于2個月。本研究通過復旦大學附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準（B2020-411R），所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 影像學評分影像學評分具體參考前述研究標準［7］。由2名具有5年以上工作經(jīng)驗的感染病科主治醫(yī)生獨立讀片，將支擴的嚴重程度、支擴范圍、出芽征、結節(jié)影、實變影用無、輕度、中度、重度表示，賦值分別是0分、1分、2分、3分；另外，結節(jié)空洞、嚴重空洞及曲霉球用有或無表示，賦值分別為0分、1分，將上述影像學表現(xiàn)以評分形式列出，形成綜合CT評分結果（CT分值）。患者治療后平均2～3個月隨訪CT，以影像學病灶開始吸收的時間作為預后指標。

1.3 分組標準CT分值的中位數(shù)為10分，且分值大于10分時，肺部影像學病變嚴重程度明顯增加（圖1），因此，本研究以10分作為分組標準，分為CT分值＜10分組（n＝27）和CT分值≥10分組（n＝29）。

圖1 以10分為界的CT值影像學典型表現(xiàn)

1.4 統(tǒng)計學處理采用Stata 16.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量以x±s表示，采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量以M(P25，P75)表示，采用Wilcoxon秩和檢驗，分類型變量以n（%）表示，采用Pearsonχ2或Fisher檢驗。采用Spearman檢驗及線性回歸分析進行變量之間的相關性分析。采用R 3.6.1繪制相關性分析矩陣圖。采用Kaplan-Meier生存曲線進行預后分析，并行l(wèi)og-rank及Cox模型檢驗。采用雙側檢驗，檢驗水準（α）為0.05。

2 結 果

2.1 一般資料分析結果（表1）顯示：CT分值≥10分組人群的平均年齡比CT分值＜10分組高出約10歲（P＝0.008）。2組患者在性別比例、合并疾病（風濕、腫瘤、手術）、菌株類型等差異無統(tǒng)計學意義。CT分值≥10分組人群的病程超過10年的比例較高，但差異無統(tǒng)計學意義。CT分值≥10分組人群的痰培養(yǎng)陽性比例高于＜10分組（P＝0.089），而2組肺泡灌洗液及肺組織培養(yǎng)的陽性率差異無統(tǒng)計學意義。

表1 不同CT分值人群臨床特征及影像學特征比較

2.2 CT評分與年齡的相關性分析結果（表1）顯示：CT分值≥10分組患者的平均年齡明顯大于CT分值＜10分組。進一步對CT分值及年齡進行Spearman相關性分析，結果提示兩者存在相關性（r＝0.322，P＝0.016）。如圖2所示，對年齡及CT評分進行線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡每增加1歲，CT分值增加0.223（R2＝0.093，P＝0.022）。引入單因素中可能的混雜因素包括性別、合并癥、病程、菌種及陽性樣本分布、血沉進行多元線性回歸分析，CT評分與年齡線性相關檢驗校正后，R2＝0.205，P＝0.053。

圖2 年齡及CT分值的線性回歸分析

2.3 影像學特征的相關性分析結果（表1）顯示：CT分值≥10分組人群中，支擴出芽征、結節(jié)實變影2類病變的程度明顯重于CT分值＜10分組，而空洞病變在2組人群中的嚴重程度差異無統(tǒng)計學意義。CT分值≥10分組人群累及的肺葉區(qū)域均明顯增多。

結果（圖3）顯示：隨著CT分值升高，支擴出芽征的分值的例升高（圖3A），左舌段的受累比例亦有升高，見圖3B。對病變類型及累及肺葉分值的相關性分析發(fā)現(xiàn)，隨著CT分值升高，右上葉（r＝0.84）、右中葉（r＝0.72）、左舌葉（r＝0.70）受累以及支擴出芽征（r＝0.90）的病變分值均升高，且差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。另外，左舌葉及支擴出芽征分值增長的相關性較強（r＝0.73，P＜0.05），見圖3C。

圖3 影像學特征的相關性分析

2.4 CT分值與病灶吸收時間的預后分析患者的CT隨訪中位時間為5.5個月，Kaplan-Meier生存分析及l(fā)og-rank檢驗結果（圖4）表明，以CT病灶吸收率及吸收時間作為預后指標，CT分值≥10分人群的預后相對較差（P＝0.037）。但是，將單因素中具有統(tǒng)計學意義的年齡、血沉及CT分值同時引入Cox回歸模型的結果表明，CT分值對預后的影響，差異無統(tǒng)計學意義（HR＝0.948，P＝0.067）。

圖4 CT未吸收率的Kaplan-Meier生存曲線分析

3 討 論

目前，國內外普遍認為，對于NTM-PD患者，影像學表現(xiàn)為纖維空洞病變是干預的指征，且預后較差，但在臨床實踐過程中，這種影像學分類較為簡單，無法客觀評估NTM-PD的多種影像學特征，臨床實用性不強［9］。本研究收集56例NTM-PD患者的臨床資料，影像學評估包括支擴、空洞、結節(jié)、實變、出芽征、曲霉球等病變，聯(lián)合肺葉受累范圍，形成CT綜合評分系統(tǒng)，同時通過相關性分析，尋找引起影像學不同特征及嚴重程度的影響因素，并比較不同CT評分的預后差異，研究結果對基于影像學資料的干預決策及預后評估具有重要的臨床意義。

本研究結果表明，CT分值較大的人群中，平均年齡高 10歲［（65.63±11.2）vs（56.21±14.09）歲，P＝0.008］，痰培養(yǎng)陽性率約高出20%（85.19%vs65.5%，P＝0.089）。既往研究［3］及指南［4］表明，痰培養(yǎng)陽性患者病情進展概率高，高齡患者的痰培養(yǎng)轉陰率較低。本研究進一步發(fā)現(xiàn)，除了與以上預后轉歸相關，痰培養(yǎng)陽性和高齡因素還和CT影像學分值具有相關性，多元回歸模型分析表明，在納入菌種類型、宿主合并癥等可能影響CT分值的因素后，年齡和CT分值正相關。因此，高齡是引起NTM-PD肺部影像學病變廣泛且嚴重的危險因素。但是，本研究的年齡與CT評分的線性相關性不強（r＝0.322），可能由于樣本量原因、影像學特征評判的復雜性及影響因素眾多等原因導致，盡管本研究中CT分值與年齡具有相關性這一結論相對可靠，但是線性相關性并未發(fā)現(xiàn)確鑿證據(jù)，需要今后更高質量的研究將這一因素作為影像學影響因素的重要指標之一，值得繼續(xù)深入分析。

既往研究［3］表明，CT病變嚴重，特別是空洞病變患者的治療失敗率較高；另外，CT評分可能與微生物培養(yǎng)轉陰及死亡率有關。本研究采用CT病灶吸收作為預后指標，生存曲線及Cox模型分析表明，CT病變重的患者病灶吸收率較低，但此結果可能和年齡這一混雜因素有關（HR＝0.416，P＝0.084）。這一結論和前述研究有出入。本研究推測，主要的原因可能與回顧性研究的混雜偏倚有關，目前越來越多研究表明，與PTB相比，NTM-PD有不同的特點，PTB的預后與微生物本身的毒力有關，而NTM作為環(huán)境中廣泛存在的病原體，其發(fā)病機制主要和宿主免疫狀態(tài)有關［10］，由此推論，本研究結果提示CT病變的基線特征、嚴重程度以及影像學轉歸，與宿主年齡有關，年齡每增長1歲，CT分值增長0.223，這一結論有合理性。

關于NTM-PD的胸部影像學特點，目前普遍共識認為：兩肺多葉或單葉均可受累，一般多葉多于單葉、上葉多于下葉，以右肺上葉受累最多見；肺部病灶形態(tài)復雜，并常為數(shù)種病變形態(tài)同時多發(fā)混雜存在［11］。本研究對以上特點進行量化，形成客觀指標，并進行內部相關性分析結果發(fā)現(xiàn)，隨著肺部影像學病變的加重，支擴出芽征的占比增加，另外，右上葉、中葉、左舌葉受累的占比亦增加，同時發(fā)現(xiàn)，支擴及出芽征在左舌葉的加重趨勢較明顯（r均＞0.70，P＜0.05）。本研究結論支持共識觀點，即NTM-PD多以右肺中葉及左肺舌段的支擴出芽征病變?yōu)樘卣鳎瑫r進一步發(fā)現(xiàn)，對于嚴重的肺部病變，以左肺舌段的支擴出芽征病變進展為主。

影像學評分相關的這類研究也具有一定的局限性，最主要是肺部多種病變合并存在，往往重疊表現(xiàn)，在評估時具有難度，另外，空洞病變需要進一步細化，如厚壁空洞、薄壁空洞、纖維空洞等，我國有研究［12］通過智能抓取空洞數(shù)據(jù)，旨在尋找較客觀的空洞分類方法。對于NTM-PD這類影像學表現(xiàn)較為復雜的疾病，聯(lián)合智能化方法以更客觀準確得評估病灶特征，是今后研究的趨勢。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，左舌段的支擴出芽病灶不斷進展可能是肺部病變加重的主要原因；高齡是影像學病變嚴重的危險因素，且與不良預后有關，但這一結論還需要今后的大樣本前瞻研究，去除宿主本身的混雜因素后進一步驗證。對于NTMPD患者，基于CT評分的影像學嚴重度評估，與傳統(tǒng)人工讀片相比具有明顯的優(yōu)勢。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。