復旦大學附屬中山醫院葛均波、孫愛軍研究團隊兩項重要研究成果在Circulation發表

我國心血管疾病死亡率居首位，高于腫瘤及其他疾病，占居民疾病死亡構成的40%以上。急性心肌梗死作為臨床最常見的急性心血管疾病，發病率高，死亡風險大，且隨著我國老齡化進程的推進，其發病率與死亡率呈明顯上升趨勢。目前，冠狀動脈介入手術（PCI）可有效降低心肌梗死急性期死亡率，但遠期心衰發生率仍高達30%。如何避免心肌梗死面積擴大，減少心肌細胞丟失是臨床和科研工作者的研究重點。

在國家自然科學基金等項目資助下，中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫院心內科主任葛均波教授、孫愛軍教授領銜的研究團隊在心肌梗死后凋亡心肌細胞清除降解的研究中取得新進展，研究成果以《心臟原位巨噬細胞來源的Legumain通過促進心肌梗死后凋亡心肌細胞的清除和降解來改善心臟修復》（Cardiac Resident Macrophage-derived Legumain Improves Cardiac RepairviaPromoting Clearance and Degradation of Apoptotic Cardiomyocytes after Myocardial Infarction）為題，于2022年4月18日發表在Circulation（IF=39.918）雜志上。

該研究表明豆莢蛋白（legumain，Lgmn）參與心肌缺血損傷后心肌重構。Lgmn是心臟原位巨噬細胞（Timd4+Mac）特異性表達的基因。Lgmn缺乏導致小鼠心梗后心功能明顯惡化，伴隨凋亡心肌細胞的積聚和梗死邊界區域巨噬細胞吞噬死亡心肌細胞能力的降低，進一步發現Lgmn缺失導致原位巨噬細胞胞內鈣動員能力缺陷，導致胞質鈣減少，因此，當缺乏胞質鈣的巨噬細胞再次吞噬凋亡心肌細胞時，吞噬的心肌細胞碎片周圍LC3-Ⅱ依賴性吞噬溶酶體的形成被抑制，死亡心肌細胞連續高效的吞噬降解過程被抑制。該研究結果將高效胞葬作用與心臟傷口愈合直接聯系起來，并確定Lgmn是影響急性心肌梗死炎癥消退和心臟功能修復的重要分子（圖1）。

圖1

葛均波教授、孫愛軍教授領銜的研究團隊另一項研究是在平滑肌細胞表型轉化調控主動脈夾層的研究中取得新進展，研究成果以《Legumain介導的平滑肌細胞表型轉化促進主動脈夾層》（Legumain is an Endogenous Modulator of Integrin αvβ3 Triggering Vascular Degeneration, Dissection, and Rupture）為題，于2022年1月31日發表在Circulation雜志上。

該研究對來自GEO數據庫的微陣列數據進行分析發現，主動脈夾層(TAD)患者和 Ang Ⅱ誘導的腹主動脈瘤 (AAA) 小鼠的主動脈血管組織中Lgmn表達上調。進一步的實驗也證明TAD患者和 BAPN誘導的TAD小鼠的主動脈血管組織和血清中Lgmn 顯著升高。在Lgmn缺失或抑制的小鼠中，BAPN 誘導的TAD顯著改善。巨噬細胞Lgmn特異性缺失減輕了BAPN誘導的細胞外基質（ECM）降解和平滑肌細胞（VSMC）表型轉換。體外實驗，通過巨噬細胞和 VSMC 共培養體系進一步驗證了巨噬細胞來源的Lgmn促進VSMC表型轉化。機制研究表明，巨噬細胞來源的Lgmn與VSMC 表面的整合素 αvβ3 結合，阻斷整合素 αvβ3， 從而抑制Rho GTPase活化，并下調VSMC收縮型標志物的表達，最終導致血管穩態失衡，促進TAD的發生發展。Rho 激酶(ROCK)抑制劑Y-27632破壞了Lgmn 缺失在主動脈夾層中的保護作用。該研究表明 Lgmn以及下游分子可能是治療和預防主動脈夾層的新靶點（圖2）。

圖2