非職業性一氧化碳中毒患者遲發性腦病的相關因素

王 玲，吐 亞，姚振濱，黃 忠，陳 鑫，張鴻雁，李桂花 (石河子大學醫學院第一附屬醫院，新疆石河子 832000)

急性一氧化碳中毒(ACOP)俗稱煤氣中毒，是常見的內科急癥，其病死率在急性中毒中居首位，危害性較大[1]。非職業性一氧化碳中毒通常是指日常生活中發生的 CO 中毒事件，常見原因有炭火飲食、炭火取暖、煤氣使用不當等[2]。ACOP患者可在最初的臨床癥狀緩解后，即經過 2～60 d的假愈期后再次出現以癡呆、運動障礙為主的神經功能損傷癥候群，稱為急性一氧化碳中毒遲發性腦病(DEACMP)[3]。有流行病學統計我國 DEACMP發病率為3%～70%[4-5]。DEACMP的發病機制尚不明確，無特殊治療方法，一旦發病，治療療程長，預后差，致殘率及病死率均較高。若要改善 DEACMP 患者的預后,找到可能影響患者預后的相關因素,并實施合理干預尤為關鍵。本研究旨在觀察 DEACMP 患者臨床特征,并分析患者預后相關影響因素,以對DEACMP的早期預防提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2017年1月～2021年1月我院收治的非職業性ACOP患者263例，其中男140例，女123例；年齡18～88歲，平均(51.58±14.21)歲。納入標準:①均符合《一氧化碳中毒臨床治療指南(二)》中 ACOP 的相關診斷標準者[6]；②根據《中華內科學》可對ACOP的程度進行分級[7]；③若出現遲發性腦病的患者應均符合《一氧化碳中毒臨床治療指南(二)》擬定的臨床診斷標準[8]；④在中毒后24 h內就診，并接受高壓氧等常規治療。排除標準:①既往有嚴重的顱腦神經系統病變如顱內腫瘤、顱外傷、腦膜炎等；②有精神疾病史；③有嚴重的感染性疾病、傳染性疾病、免疫系統疾病、合并惡性腫瘤患者；④ACOP前患有肺部感染或處于慢性阻塞性肺病、氣管炎、哮喘發作期；中毒前有病毒性心肌炎、心肌梗死等伴有心肌損傷疾病者；⑤治療期內死亡、出現持續性神經精神系統損害者；⑥職業性中毒患者；⑦年齡<18歲者；⑧中毒時間或昏迷時間無法明確，臨床或隨訪資料不完整者。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意，且患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法：從入院開始收集兩組患者的一般資料如年齡、性別、職業特點(體力/腦力)、患者來源(本地/移居)、文化程度(初中及以下/其他)、中毒類型(單發/多發)、中毒原因(煤爐取暖/其他)、入院格拉斯哥昏迷量表(GCS)、ACOP程度；詢問并記錄兩組患者的既往病史如高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管疾病、飲酒史、吸煙指數等；記錄中毒至完善高壓氧之間的時間、顱腦CT/MRI影像學結果、昏迷時間、中毒及其他并發癥如肺部感染、心肌損傷、橫紋肌溶解、應激性消化道出血發生情況；隨訪患者清醒至90 d內遲發性腦病的發生情況及假愈期時間。并將信息填至一氧化碳中毒信息登記表。

1.3ACOP中毒程度分級標準如下:若患者ACOP的時間較短，碳氧血紅蛋白(HbCO)水平為10%～20%，患者表現以四肢無力、嘔吐、惡心、心悸為主，僅少數患者出現暫時性昏厥為輕度;若患者 CO 中毒的時間較長，碳氧血紅蛋白水平為30%～40%，部分患者出現虛脫、昏迷，經及時搶救后患者逐漸清醒，后遺癥較少為中度;若患者 CO 中毒的時間較長，碳氧血紅蛋白水平超過50%，患者出現呼吸急促、血壓降低、深度昏迷等嚴重表現，并遺留后遺癥為重度。補充說明：不同程度的意識障礙及臨床表現是臨床診斷和分級的重要依據，若HbCO檢測不及時，不宜作為診斷分級的依據。

1.4頭CT/MRI ACOP樣改變：主要表現為雙側蒼白球、額葉、頂葉、枕葉大腦半球白質彌漫性異常信號改變，側腦室擴大，腦溝變寬。

1.5中毒至完善高壓氧時間：患者從有中毒癥狀至就診醫院首次完善高壓氧治療之間的時間。

2 結果

2.1遲發性腦病組與未發生遲發性腦病組臨床資料比較：兩組的性別、職業特點、患者來源、文化程度、中毒類型、中毒原因、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史比較，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組的年齡、冠心病史、腦血管病史、吸煙指數、昏迷時間、中毒程度、并發心肌損傷、肺部感染、橫紋肌溶解、應激性消化道出血、頭顱CT/MRI異常、中毒至完善高壓氧時間均明顯大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組入院GCS明顯小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 遲發性腦病組與正常組臨床資料比較

2.2ACOP患者高壓氧治療后3個月內發生遲發性腦病的單因素與多因素COX回歸分析：以ACOP患者高壓氧治療后3個月內是否發生遲發性腦病為因變量，對兩組進行單因素COX回歸分析，結果提示年齡、冠心病史、腦血管病史、吸煙指數、昏迷時間、中毒程度、并發心肌損傷、肺部感染、橫紋肌溶解、應激性消化道出血、頭顱CT/MRI異常、中毒至完善高壓氧時間、入院GCS是發生遲發性腦病的危險因素。再進行多因素COX回歸分析提示年齡、入院GCS、中毒至完善高壓氧時間、昏迷時間>12 h是ACOP患者發生遲發性腦病的獨立危險因素。見表2～3。

表2 兩組患者發生遲發性腦病的單因素COX回歸分析

表3 兩組患者發生遲發性腦病的多因素COX回歸分析

2.3假愈期：遲發性腦病患者假愈期2～45 d，平均14.75 d。若以急性一氧化碳中毒治療好轉出院，無中毒相關臨床癥狀及神經系統定位體征為觀察起點，并定義終點事件為遲發性腦病發生，采用生存分析方法估計假愈期的長短。見圖1。

圖1 DEACMP 累計發病率的生存分析

2.4不同年齡、GCS及中毒至完善高壓氧時間的ACOP患者3個月內發生DEACMP的ROC曲線：年齡預測ACOP患者3個月內發生DEACMP的曲線下面積為0.792[95%CI(0.731，0.854)，P<0.000]，靈敏度為0.865，特異度為0.583，約登指數為0.448，最佳截斷值為51.5歲。入院GCS預測ACOP患者3個月內發生DEACMP的曲線下面積為0.888[95%CI(0.827，0.949)，P<0.000]，靈敏度為0.763，特異度為0.885，約登指數為0.648，最佳截斷值為7.5分。完善高壓氧時間預測ACOP患者3個月內發生DEACMP的曲線下面積為0.734[95%CI(0.661，0.806)，P<0.000]，靈敏度為0.615，特異度為0.773，約登指數為0.388，最佳截斷值為7.5 h。年齡+GCS、年齡+完善高壓氧時間、GCS+完善高壓氧時間、年齡+GCS+完善高壓氧時間預測DEACMP 的AUC(95%CI)分別為0.916(0.865,0.967)、0.832(0.775,0.890)、0.909(0.859,0.958)、0.921(0.875,0.968)。年齡+GCS+完善高壓氧時間聯合對非職業性ACOP患者高壓氧治療后發生DEACMP的預測效能優于年齡、GCS、完善高壓氧時間、年齡+GCS、年齡+完善高壓氧時間、GCS+完善高壓氧時間組。見表4、圖2。

表4 年齡、GCS、完善高壓氧時間對DEACMP的預測效能分析

圖2 年齡、GCS、完善高壓氧時間及各指標相聯合預測ACOP患者發生DEACMP的ROC曲線

3 討論

ACOP機制為CO經呼吸道進入血液，后立即與血紅蛋白結合形成 COHb，因為血紅蛋白與 CO 的親和力比與氧親和力高250～300倍，故COHb一旦形成就不易解離，導致血紅蛋白失去攜氧能力而引起組織缺氧，進而導致多器官損害，預后不良。而腦是代謝旺盛的器官，ACOP 時最易遭受損害。ACOP患者經過搶救治療可度過2～60 d的假愈期后再次出現神經系統一系列功能缺損為DEACMP，我國DEACMP發病率為3%～70%[4-5]。本研究發現，DEACMP 的發病率為19.77%，假愈期時間2～45 d。關于 DEACMP 的發病機制目前尚不清楚，目前普遍認為包括: ①血管壁細胞變性和血管運動神經麻痹而發生血管擴張、淤血、血管破裂及閉塞性動脈內膜炎，致使腦細胞壞死、軟化和退行性變；②少突膠質細胞受缺氧損害而出現廣泛的脫髓鞘改變；③免疫功能紊亂和多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿等神經遞質代謝異常以及自由基引發脂質過氧化作用參與本病的發生和過程。一旦發病，治療療程長，預后差，致殘率及病死率均較高。故識別其危險因素及預測因子非常必要，有助于對高危患者進行優先治療。

本研究發現，年齡是ACOP患者發生遲發性腦病的獨立危險因素，年齡的受試者操作特征曲線下面積為 0.792，年齡=51.5歲可作為DNS發生的最佳截斷值。Lin等[9]研究表明，高齡的 ACOP 患者具有較高的遲發性腦病風險(OR=1.04；95%CI：1.02～1.07)。老年是 ACOP 患者長期神經功能不良的獨立因素(OR=1.1；95%CI：1.01～1.13)[10]。一項前瞻性研究報道通過觀察 100例ACOP患者發現高齡與嚴重的DEACMP有關[11]。中老年人普遍存在血管壁增厚、變硬、彈性減低、管腔變小，血液黏滯度增高，血漿纖維蛋白原含量增加，從而易致紅細胞淤積，血液流速減慢，引起相關部位供血量降低，造成缺血缺氧，因此ACOP時極易發生DEACMP。另外中老年人應激能力減弱，能量儲備不足，自身抗體代謝減弱，一旦發生 CO 中毒，發生大腦白質脫髓鞘等風險明顯高于年輕人[12]。Zou等[13]研究發現，意識喪失可預測 ACOP 患者DEACMP的發生。Casillas等研究[12]表明，GCS與 ACOP 患者不良長期神經預后的風險呈負相關(OR=0.7；95%CI：0.6～0.9)。本研究也發現昏迷時間>12 h、入院時GCS是發生DEACMP的獨立危險因素。入院時GCS的 ROC 曲線下面積為0.888，最佳截斷值為7.5分。因此對入院時 GCS評分低、昏迷時間較長的患者要給予綠色通道，及時加強治療。

高壓氧治療ACOP的療效是肯定的，積極進行早期高壓氧治療能在一定程度上減少 DEACMP 的發生率。中華醫學會撰寫的一氧化碳中毒治療指南[15]也建議對于急性一氧化碳中毒患者應積極行高壓氧治療。我國大多研究學者也推薦高壓氧治療ACOP。高壓氧可快速糾正機體缺氧狀態，同時增加機體內血氧含量，提升血氧分壓，增加血漿中溶解氧含量，使機體迅速恢復至正常狀態，高壓氧可促進CO排出，改善微循環，同時提升血氧彌散能力，加大氧的有效彌散半徑，提升組織內含氧量與儲氧量，促進側支循環的建立與組織再生能力恢復，預防腦水腫，高壓氧對腦血管有促進收縮作用，可降低血管通透性，有效降低腦水腫的發生率[16]。相關動物研究[17]也發現，HBO 通過調控大鼠海馬神經元凋亡相關蛋白，能減少腦組織相關損傷，從而改善大鼠的學習記憶能力。本研究對ACOP患者中毒至完善高壓氧時間窗進行研究，發現盡早行高壓氧治療可以有效預防遲發性腦病的發生。完善高壓氧時間ROC曲線下面積為0.734，最佳截斷值為7.5 h。

本研究共納入ACOP患者263例，通過多因素COX回歸分析發現ACOP患者昏迷時間>12 h、年齡、入院GCS、中毒至完善高壓氧治療時間可作為遲發性腦病發生的獨立危險因素。并且首次證明將年齡、入院時GCS、中毒至完善高壓氧時間聯合分析ACOP患者經高壓氧等常規治療后發生DEACMP的預測價值優于年齡、GCS、完善高壓氧時間、年齡+GCS、年齡+完善高壓氧時間、GCS+完善高壓氧時間組。

綜上所述，年齡、入院時GCS、中毒至完善高壓氧時間聯合可以更早識別非職業性ACOP患者經高壓氧等常規治療后可能發生遲發性腦病的高?；颊?，對其入院時的病情及風險評估、盡早進行有效干預提供了更好的參考價值。但本研究為單中心預后研究，后期還需要多中心、大規模的前瞻性研究進一步深入探討，為指導臨床提供更加充分的理論依據。