舌下脫敏治療對變應性鼻炎患者血清IgG4水平的影響探討

汪敬鋒 方超 林啟明 蔡章 陳梅香

變應性鼻炎(allergic rhinitis,AR)又稱過敏性鼻炎,是機體接觸變應原后引起的免疫球蛋白E(IgE)介導的鼻黏膜非感染性疾病,由多種免疫活性細胞和細胞因子參與,主要表現為鼻癢、鼻塞、打噴嚏及流清涕［1］。根據《變應性鼻炎的診斷和治療指南(2015 年,天津)》［2］,目前AR 診斷主要根據患者的臨床表現、體征、皮膚點刺實驗及血清特異性IgE 檢測,治療上則采取避免接觸變應原及規范藥物治療、變應原特異性免疫治療、患者教育的四位一體綜合治療策略。其中,變應原特異性免疫治療因為有可能改變變應性疾病的自然進程,已被推薦為AR 的一線治療方法,主要給藥方法包括皮下注射和舌下含服,而舌下含服特異性免疫治療又稱為SLIT 治療,因為其給藥途徑方便,并且使用過程安全、無創,更容易被患者接受,因此在臨床上被廣泛使用。目前,SLIT 治療的療效主要通過鼻部癥狀總分(total nasal symptom score,TNSS)、視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)評分等主觀指標進行評估,這些主觀指標受主觀因素影響較多,因此近年來,大量的研究致力于尋找可靠的客觀指標用于評價SLIT 的療效,最受關注的則是IgG4。目前國內外認為［3］,IgG4 參與了SLIT 治療過程并在其中發揮重要作用,隨著治療進程,AR 患者血清IgG4 有不同程度的升高。因此檢測AR 患者IgG 水平對疾病的診斷治療、療效判斷、估計預后都有指導性意義。本研究通過檢測AR 患者SLIT治療前后血清中IgG4 的水平變化,從而探討血清IgG4水平對于反映AR 癥狀程度及療效評價的指導意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年6 月在莆田市第一醫院耳鼻咽喉科門診就診的107 例AR 患者作為研究對象,其中男56 例,女51 例；年齡5～48 歲。按照治療方法不同將患者分為對照組(52 例)和治療組(55 例)。根據《變應性鼻炎診斷和治療指南(2015,天津)》［2］,納入標準：①臨床癥狀：打噴嚏、流清水樣涕、鼻癢、鼻塞等癥狀出現 ≥2 項,每天癥狀持續或累計>1 h；②體征：鼻腔黏膜蒼白、水腫,鼻腔水樣分泌物；③皮膚點刺試驗(skin prick test,SPT)：SPT 皮膚指數(SI,SI=變應原所致風團/陽性對照所致風團)顯示對屋塵螨和粉塵螨至少有1 項 SI“++”以上；④血清特異性IgE 升高為AR 診斷的實驗室指標之一。排除標準：①均行鼻內鏡檢查排除解剖學原因導致鼻腔結構改變的患者；②合并嚴重支氣管哮喘、內科疾病、全身感染疾病者；③曾接受過免疫治療或近1 個月使用過糖皮質激素、抗組胺藥物、免疫抑制劑者。對全部患者或患兒及其監護人知情告知,使其了解SLIT 治療目的、過程及可能出現的各種不良反應。患者自愿接受舌下含服粉塵螨滴劑免疫治療,同意接受后期隨訪跟蹤,并簽署知情同意書。本研究經醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組采用單純抗組胺藥與鼻用糖皮質激素藥物對癥治療,抗組胺藥選擇依巴斯汀,10 mg/次,q.n.,口服；鼻用糖皮質激素使用布地奈德鼻噴霧劑(雷諾考特),于晨起每個鼻孔內各噴入2 噴,癥狀好轉時則停藥,若癥狀再次出現時則使用上述兩種藥物進行治療。治療組使用SLIT 治療,SLIT 治療的變應原疫苗為標準化粉塵螨滴劑(商品名：暢迪,浙江我武生物科技有限公司),治療分為2個階段：第一階段為劑量遞增期,第二階段為維持期。5～13 歲：第 1、2、3 周分別使用滴 劑1 號(1 μg/ml)、2 號(10 μg/ml)、3 號(100 μg/ml)作為遞增劑量,每周7 d 分別按 1、2、3、4、6、8、10 滴依次遞增服用,1 次/d；從第4 周開始服用滴劑4 號(333 μg/ml),3 滴/次,1 次/d,作為維持劑量長期服用直至療程結束。≥14 歲：治療開始的前 5 周用藥方案同5～13 歲者,但從治療開始的第 6 周起改為服用滴劑 5 號(1000 μg/ml),2 滴/次,1 次/d,作為維持劑量長期服用直至療程結束。患者在癥狀發作急性期則加用抗組胺藥與鼻用糖皮質激素治療,具體用法同對照組。兩組患者治療療程為1 年。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組患者治療前后VAS 評分、用藥評分及血清IgG4 水平。治療前及治療1 年后對患者進行VAS 評分、用藥評分。采用酶聯免疫吸附試驗法檢測患者治療前及治療1 年后的血清IgG4 水平。酶聯免疫吸附試驗測定試劑盒購自廈門慧嘉生物技術有限公司,試劑盒貨號為CSB-E13728h,操作根據試劑盒說明書進行。使用全自動酶標儀(檢測波長為340 nm)檢測吸光度值(OD 值),通過標準曲線計算出相應的IgG4 水平值。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差 ()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后VAS 評分比較 治療前及治療1 年后,兩組VAS 評分組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療1 年后,兩組VAS 評分均低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后VAS 評分比較(,分)

表1 兩組患者治療前后VAS 評分比較(,分)

注：與本組治療前比較,aP<0.05

2.2 兩組患者治療前后用藥評分比較 治療前,兩組用藥評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療1 年后,兩組用藥評分均低于治療前,且治療組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后用藥評分比較(,分)

表2 兩組患者治療前后用藥評分比較(,分)

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與對照組治療1 年后比較,bP<0.05

2.3 兩組治療患者前后血清IgG4 水平比較 治療前,兩組IgG4 水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療1 年后,兩組IgG4 水平均高于治療前,且治療組明顯高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3,圖1,圖2。

表3 兩組治療患者前后血清IgG4 水平比較(,ng/ml)

表3 兩組治療患者前后血清IgG4 水平比較(,ng/ml)

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與對照組治療1 年后比較,bP<0.05

圖1 對照組治療前后血清IgG4 水平變化

圖2 治療組患者治療前后血清IgG4 水平變化

3 討論

目前針對AR 的藥物治療主要是鼻內糖皮質激素和第二代口服H1抗組胺藥［4］。藥物主要目的是對癥治療,停藥后癥狀可能復發,而變應原特異性免疫治療是一種針對病因的治療方法,其是指對已查明而難以避免接觸的變應原經皮下、舌下等途徑,采用小劑量、間隔較長時間、反復多次接觸變應原的方法進行脫敏治療,相當于上調了患者的過敏閾值［5,6］。本次研究結果顯示,治療1 年后,兩組VAS 評分均低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。由此證明在一定程度上改善了AR 患者的臨床癥狀。但是用藥評分的結果顯示,治療1 年后,兩組用藥評分均低于治療前,且治療組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。由此提示常規抗組胺藥及鼻用糖皮質激素等藥物治療無法從根本上治療AR,患者需長期用藥,而加用SLIT 同步治療1 年后藥物評分顯著降低,明顯減少了患者的對癥用藥頻率。在石建華［7］對蘇州地區部分AR 患者長達2 年的舌下含服粉塵螨滴劑治療的相關研究中,也證實與治療前相比療程滿6 個月、1 年、2 年及停止治療后1 年時的各項癥狀評分、VAS評分及藥物評分均明顯下降,且隨著治療時間的增加,即使在治療停止后各項評分均在逐漸下降。由此證實,SLIT 治療可預防發生新的致敏原,且在療程結束后還能維持數年療效,并可能影響變應性疾病的自然進程。

SLIT 的治療機制主要是通過產生“封閉抗體”［8］,SLIT 可誘導人體產生特異性免疫球蛋白G(IgG)抗體,主要是免疫球蛋白G1(IgG1)和IgG4 抗體,這類抗體可以與再次進入的致敏原結合,阻止致敏原與IgE 結合,從而阻斷Ⅰ型超敏反應,抑制組胺釋放,對機體產生免疫保護作用,因此這類抗體也被稱為“封閉抗體”。在本次研究中,所有AR 患者在治療前的血清檢測中均存在一定水平的IgG4 抗體。Pereira 等［9］的相關研究對110 例AR 伴或不伴哮喘患者進行了IgG 亞型抗體檢測,結果顯示,在非特應性體質的健康個體中IgG4抗體反應很弱或者檢測不到,而在AR 患者血清中的特異性IgG4 顯著高于健康對照組。Jarvis 等［10］的相關研究中顯示,AR 患者血清中IgG4 水平顯著高于正常對照組。這些結果與本次研究結果一致,因此可以認定,IgG4 參與過敏性反應的慢性過程,對于AR 的診斷具有一定的意義。同時,國內外也有數項研究表明,過敏性疾病患者IgG4 水平的增高有利于過敏性疾病的控制［11］。因此,IgG4 不僅僅是過敏性反應的產物,也是能夠抑制變態反應的重要保護因子。肖曉雄等［12］的研究證明,屋塵螨SLIT 治療后,患者IgG4 顯著上升,且增長水平與治療時間呈正相關,本研究結果與之相似。本次研究結果中,治療1 年后,兩組IgG4 水平均高于治療前,且治療組明顯高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。由此,認為IgG4 也可以作為過敏原敏感度下降的有效評估指標。也有研究［13］顯示,過敏原IgG4 水平在一定程度上可反映過敏原暴露情況,對IgE 介導反應具有一定的封閉作用,故治療療效取決于IgG4 水平及封閉活性。

綜上所述,SLIT 治療和單純藥物對癥治療均能改善AR 患者的臨床癥狀,但SLIT 療效明顯優于單純藥物對癥治療,且SLIT 治療有利于提高患者的血清IgG4水平。雖然目前 SLIT 治療已經被臨床廣泛使用,但仍存在治療周期長、費用昂貴、抗原品種少等缺點。IgG4 水平的升高對于過敏性鼻炎的控制有重要的促進作用,然而要將此項指標應用于臨床診斷還需要更多的相關研究,各項研究中對于IgG4 水平的檢測數值相差較多,無法明確正常的參考值范圍,在臨床工作中難以利用IgG4 的一個確切值或者數值范圍進行評估,IgG4 水平需要達到多少能對機體起到保護性抗體的作用有待進一步的研究。