炔雌醇環丙孕酮片聯合縮宮素預防藥物流產出血的應用效果

郭秋萍 韓杰

藥物流產是指用藥物終止3個月內的妊娠[1]。藥物流產常作為避孕失敗導致意外妊娠的補救措施，也用于因孕婦患有疾病不宜繼續妊娠、預防先天性畸形或者遺傳性疾病需要終止妊娠者。終止妊娠主要方法包括藥物流產、鉗刮流產和吸宮術[2]。其中藥物流產多采用米非司酮配伍米索前列醇，其簡單、有效，顯著減輕患者痛苦，流產后恢復快，受到婦產科醫生青睞[3]。但藥物流產出血量多，出血持續時間長，若得不到有效控制會導致陰道感染、貧血及月經失調，甚至出現不孕，嚴重影響女性身心健康[4]。宮縮乏力是導致產后出血最重要的原因之一，而縮宮素可間接刺激并引起子宮平滑肌收縮，可將收縮力廣泛傳至子宮全表面，模擬正常分娩時子宮收縮作用，從根本上解決宮縮乏力[5]。有研究報道人工流產術后及時服用口服避孕藥能有效降低重復流產率及月經不調、貧血等并發癥的發生率[6]。為此，本研究將炔雌醇環丙孕酮片和縮宮素聯合用于預防藥物流產出血，觀察其臨床效果。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年6月～2019年2月在我院行藥物流產終止妊娠患者100例為研究對象，年齡17～49歲，平均（22.1±3.4）歲。按照隨機數表法將100例患者分為對照組和觀察組。對照組50例，年齡17～46歲，平均（22.3±3.5）歲；觀察組50例，年齡18～49歲，平均（21.9±3.6）歲。兩組患者年齡、體重、月經周期等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。患者或其直系親屬簽署相關知情同意書，本研究通過我院醫學倫理委員會審批。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別 年齡（歲） 體重（kg） 月經周期（d） 經期（d） 孕期（周） 孕囊直徑（cm） 流產（次）對照組（n=50） 22.3±3.5 50.6±4.5 27.3±2.5 5.5±2.1 6.3±0.5 0.83±0.10 1.8±0.5觀察組（n=50） 21.9±3.6 51.1±4.6 28.1±2.3 5.7±2.3 6.2±0.4 0.84±0.09 2.0±0.4 t 0.563 0.487 1.665 0.454 0.327 0.315 2.209 P 0.574 0.612 0.099 0.651 0.781 0.743 0.187

1.2 納入標準 ①經婦科檢查、尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）及B超確診為宮內孕，且妊娠在7周內[7]；②胎兒存在先天性畸形或者遺傳性疾病，要求終止妊娠且無各種疾病急性期等禁忌證；③無口服炔雌醇環丙孕酮片及縮宮素禁忌證；④無心肝腎等重要臟器及精神疾患；⑤對口服炔雌醇環丙孕酮片及縮宮素副作用知情并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①急性心肌梗死、急性肝炎等各種疾病的急性期階段者；②伴陰道炎及宮頸炎等生殖器官炎癥或急慢性盆腔炎及性傳播疾病者[8]；③伴重度貧血或凝血功能異常者；④無法配合此治療方案者。

1.4 用藥方法 兩組患者均采用米非司酮（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20000648，規格10mg×3片×10板/盒）配伍米索前列醇（北京紫竹藥業有限公司，國藥準字H20000668，規格0.2mg×3片）進行藥物流產。采用分次頓服法，即于終止妊娠當天早晚空腹服米非司酮25mg，連服3天，于第4天早上空腹服米索前列醇600μg，注意服藥前后禁水2h，并密切觀察6h。流產后進行常規護理并口服抗生素1周抗感染，具體服用方法：頭孢克肟片（江蘇正大清江制藥有限公司，國藥準字H20061245，0.1g×8片/盒），每次1片；口服甲硝唑片（上海信誼萬象藥業股份有限公司，國藥準字H31020379，0.2g×10片×4板/盒），每次2片，每日3次。

1.4.1 對照組 藥物流產后靜脈滴注縮宮素（深圳翰宇藥業股份有限公司，國藥準字H20059993，規格1ml：10U），每次將20U縮宮素加入0.9%氯化鈉注射液中行靜脈滴注，共計3次，每次間隔24h。

1.4.2 觀察組 在對照組基礎上加用炔雌醇環丙孕酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20065479，規格2mg：0.035mg×21片/盒），流產當天開始口服，每晚1片，連用21天。

1.5 觀察指標及檢測方法

1.5.1 子宮內膜螺旋動脈血流動力學 采用通用GE彩色多普勒超聲診斷儀LOGIQ C9（美國通用電氣醫療集團生產），陰道探頭頻率為5.0MHz。測定藥物流產前及藥物流產后的子宮內膜螺旋動脈血流動力學相關參數，包括螺旋動脈直徑（D）、阻力指數（RI）、收縮期血流峰值速度（PSV）及搏動指數（PI）[9]。

1.5.2 藥物流產后出血持續時間及出血量 藥物流產后每周復查1次，共復查4次，記錄每次出血持續時間及出血量，最后求平均值，分為<7d、7～14d及>14d；注意復查的時間應與月經期間隔5d以上。出血量監測：患者住院或在門診觀察期間，由2名經過培訓的護士用彎盤收集可能出現的高峰期出血；出院或門診觀察期之后，用預先稱重的紗布壓迫止血，用過的衛生巾及紗布均放入收集袋中，密封、防止蒸發，出血量（ml）=紗布、衛生巾的濕重與干重之差（g）×1.050。

1.5.3 尿HCG轉陰率及子宮內膜厚度 尿HCG采用酶標免疫單抗體法測定[9]，子宮內膜厚度采用GE彩色多普勒超聲診斷儀LOGIQ C9（美國通用電氣醫療集團生產）檢測。

1.5.4 并發癥發生率 記錄兩組患者藥物流產后感染、不全流產及月經失調的發生率。

1.6 統計學方法 采用統計學軟件Matlab2009a對數據進行處理，出血量等計量資料采用均數±標準差表示，行t檢驗；尿HCG轉陰率及陰道出血持續各時間段的患者比例等以n（%）表示，采用χ2檢驗；P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 藥物流產后陰道出血持續時間及出血量比較 觀察組出血持續時間較對照組短，觀察組陰道出血量較對照組少（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者藥物流產后陰道出血持續時間及出血量比較[n（%）]

2.2 藥物流產后子宮內膜螺旋動脈血流動力學比較 兩組藥物流產后子宮內膜螺旋動脈血流動力學參數D及PSV較流產前增加，RI及PI較流產前降低（P<0.05）；觀察組藥物流產后子宮內膜螺旋動脈血流動力學改善較對照組更為顯著（P<0.05），見表3。

表3 兩組藥物流產后子宮內膜螺旋動脈血流動力學比較（±s）

表3 兩組藥物流產后子宮內膜螺旋動脈血流動力學比較（±s）

注：與本組流產前比較，aP<0.05；與對照組流產后比較，bP<0.05

組別 D（mm） RI PI PSV（cm/s）對照組（n=50）流產前 17.25±1.21 0.78±0.12 0.78±0.07 10.52±1.08流產后 21.03±0.97a0.63±0.08a0.69±0.03a14.52±1.34a觀察組（n=50）流產前 17.31±1.25 0.81±0.14 0.89±0.04 10.47±1.12流產后 24.12±1.12ab0.54±0.07ab0.68±0.05ab16.87±1.31ab

2.3 藥物流產后尿HCG轉陰率及子宮內膜厚度比較 觀察組藥物流產后HCG轉陰率較對照組高，子宮內膜厚度較對照組厚（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者藥物流產后尿HCG轉陰率及子宮內膜厚度比較[n（%）]

2.4 藥物流產后并發癥發生率比較 觀察組藥物流產后感染、不全流產及月經失調發生率均較對照組低（P<0.05），見表5。

表5 兩組患者并發癥發生率比較[n（%）]

3 討論

近年來，我國選擇藥物流產的女性越來越趨于年輕化[10]。我國每年流產1 300萬人次，是世界上藥物流產率最高的國家之一，47.5%的藥物流產女性年齡在25歲以下，未婚女性高達49.7%[11]。藥物流產能有效達到終止妊娠的目的，但藥物流產后會產生月經周期紊亂、子宮內膜損傷等一系列并發癥，還會給患者帶來不良情緒和一定的心理壓力，嚴重影響身體健康及生活質量[12，13]。盡管米非司酮配伍米索前列醇等藥物流產方式與鉗刮流產和吸宮術相比，具有減緩患者疼痛、流產后恢復快及終止7周以內妊娠成功率高達95.0%等優勢，但是藥物流產后出血得不到有效控制會發生感染、貧血及不孕等并發癥[14]。

探索出血量少且并發癥發生率低的藥物流產方法，成為婦產科醫務工作者亟需解決的問題。有研究報道[15]，將縮宮素與卡前列素氨丁三醇、米索前列醇聯用，對產后出血的治療有效率達92.73%；另有研究對235例未婚的人流術患者進行分析，發現服用短效避孕藥的患者，術后第3周尿HCG轉陰率高達98.2%[16]。然而使用縮宮素無法降低重復流產率及短期內再次藥物流產率，而炔雌醇環丙孕酮既可用于避孕，又可治療子宮內膜異位癥，并且國內關于炔雌醇環丙孕酮片聯合縮宮素用于預防藥物流產出血的報道較少，故本研究考慮將二者聯合應用，探討其對預防藥物流產出血的價值。

本研究結果顯示，單用縮宮素預防出血的患者出血持續時間平均為（8.8±1.2）d，陰道出血量平均為（75.3±5.6）ml，而采用炔雌醇環丙孕酮片聯合縮宮素的患者，出血持續時間為（4.5±1.3）d，出血量為（41.4±4.8）ml，差異有統計學意義（P<0.05）。究其原因可能是縮宮素通過與縮宮素受體結合，通過模擬正常分娩時的子宮平滑肌收縮，將收縮力廣泛傳至整個子宮表面從而阻止子宮出血[17]。炔雌醇環丙孕酮片也稱達英-35，是上世紀60年代上市的目前使用最廣泛的避孕藥之一，該藥物中含雌激素和孕激素相關成分，雌激素能夠促進子宮肌細胞增生和肥大、子宮內膜腺體和間質增生和修復，使子宮內膜創面盡快得到修復進而減少子宮出血；有學者認為子宮蛻膜絨毛膜脫落速度慢是藥物流產后子宮出血的影響因素之一[18]，孕激素在雌激素作用的基礎上，使增生期的子宮內膜迅速轉化為分泌期，促使內膜迅速脫落，以減少出血持續時間。

子宮內膜螺旋動脈是營養子宮內膜的主要血管，內膜厚度與之密切相關，而且有研究稱子宮異常出血患者的血流動力學變化主要表現在子宮內膜螺旋動脈[19]。本研究采用GE彩色多普勒超聲診斷儀LOGIQ C9監測患者的子宮內膜螺旋動脈血流動力學，結果顯示無論是單用縮宮素還是炔雌醇環丙孕酮片與縮宮素聯用，患者藥物流產后的子宮內膜螺旋動脈血流動力學均有明顯改善，且藥物聯用患者改善更為顯著。盡管縮宮素能夠使子宮平滑肌收縮，增加血管阻力，但縮宮素的代謝周期約為12h，藥物流產后復查時縮宮素已代謝完全，這時子宮內膜增加血流已達到自我修復；而聯用炔雌醇環丙孕酮片的患者，激素加速內膜的修復與增生，并且增加了動脈血流量；而且藥物流產后的子宮內膜厚度為（9.7±0.7）mm，大于單用縮宮素患者的（8.4±0.8）mm，與血流動力學改善顯著相互佐證。

炔雌醇環丙孕酮片與縮宮素聯用不僅能有效減少藥物流產后的出血量，還能降低患者藥物流產后并發癥發生率。藥物流產后，聯用藥物患者的感染、不全流產及月經失調發生率低于單用縮宮素患者。這與聯用炔雌醇環丙孕酮片和縮宮素能降低患者藥物流產后出血持續時間及出血量密切相關，而且雌激素能刺激陰道上皮細胞增生和角化，增加細胞內的糖原含量，使陰道保持酸性環境，有利于降低感染發生率。

本研究存在不足之處，如樣本量小；服用炔雌醇環丙孕酮片時，不能排除米非司酮及米索前列醇對藥效的干擾等。

綜上所述，炔雌醇環丙孕酮片與縮宮素聯合用于預防藥物流產出血，效果較好，可有效減少出血持續時間及出血量，降低感染、不全流產及月經失調發生率。