克林霉素引起的中毒性表皮壞死松解癥合并消化道、泌尿道出血1 例

曹艷 黃鶴群 丁延濤 郭澤 沈頌科 張安平 肖風麗

中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)是一種嚴重的皮膚黏膜反應,主要特點是水皰及泛發性表皮松解且面積大于體表的30%［1］,黏膜受累可導致口咽、結膜、生殖器黏膜脫落,亦可累及胃腸道和氣管表面,但累及泌尿道的報道較少。此外,TEN 可導致大量體液丟失、電解質失衡、低血容量性休克等多系統損害,從而危及生命,病死率高達25%～50%［2］。TEN 主要由藥物誘發,研究發現亞洲人群引發TEN 的常見藥物依次為抗癲癇藥、抗生素、非甾體抗炎藥、別嘌呤醇等,其中抗生素約占20%［3］,在此類藥物中,磺胺甲惡唑、β-內酰胺類抗生素和喹諾酮類藥物的比例較高［4］,而林可酰胺類抗菌素較少被提及,目前文獻報道克林霉素引起TEN 病例較少,現報道1 例克林霉素誘發的TEN 合并消化道、泌尿道出血患者,總結其治療經驗?，F報告如下。

1 病例資料

患者,女,37歲,因周身皮疹5 d入院。入院9 d前因“上呼吸道感染”就診當地診所,予靜脈滴注克林霉素及地塞米松1 次,口服頭孢呋辛酯片、黃連上清片治療。入院5 d前出現周身紅斑伴發熱,最高體溫38.7℃,有嘔吐,嘔吐物為血性內容物,后皮疹泛發周身,并有口腔糜爛,就診當地醫院,診斷為“史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)”,血常規提示白細胞計數逐步升高,血紅蛋白、紅細胞計數持續下降,肝腎功能無異常,先后予靜脈滴注奧硝唑、氟比洛芬酯、泮托拉唑、維生素C、靜脈注射丙種球蛋白22.5 g/d(共1 d)、甲潑尼龍80 mg/d(共4 d),口服枸地氯雷他定等治療,病情未控制,患者周身出現皮膚剝脫,眼口生殖器黏膜糜爛,入院3 d前患者出現二便帶血,糞便、尿液呈淡紅色。為進一步治療擬“TEN”收住本科。既往史：無藥物過敏史及其他基礎疾病。

查體：患者精神差,神志清楚,各系統檢查無異常。皮膚科檢查：顏面部、軀干及四肢可見彌漫性分布暗紅色斑疹,融合成片,紅斑基礎上可見散發水皰、大皰,皰壁松弛,皰液澄清,尼氏征陽性,部分水皰破潰、表皮松解,露出鮮紅色糜爛面；眼瞼、口腔、外生殖器黏膜破潰糜爛,表面少許滲出,無膿性分泌物。

實驗室檢查：中度貧血,白蛋白偏低,肝腎功能、電解質、止凝血、降鈣素原無明顯異常,C 反應蛋白28.62 mg/L(參考值0～10 mg/L)。糞便隱血陽性；尿常規：紅色渾濁,隱血3,蛋白質3+,紅細胞6843個/μl；Coomb's 試驗陰性；尿紅細胞形態：正常紅細胞70%,異形紅細胞30%；尿三杯試驗：三杯尿紅細胞計數依次是26546、25481、22473 個/μl。泌尿系超聲：膀胱內低回聲,考慮尿沉渣。胸、腹、盆腔CT 平掃：右腎小結石；盆腔少量積液；上腹部CT 檢查未見明顯異常。

診斷：TEN；消化道出血；血尿；貧血

治療：停用致敏藥物克林霉素；予靜脈滴注甲潑尼龍80 mg/d,入院第3 天減量至60 mg/d,第11 天減量至40 mg/d；靜注人免疫球蛋白(intravenous immune globulin,IVIG) 20 g/d連續使用3 d；予禁食、護胃,生長抑素、去甲腎上腺素、卡洛磺鈉止血,碳酸氫鈉堿化尿液。營養支持：多次予血漿、白蛋白、脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液靜脈滴注；選擇致敏可能性較小的磷霉素鈉抗感染,加強皮膚、口腔、眼部及外生殖器護理。

入院第14天患者皮膚基本恢復正常,復查相關實驗室指標好轉,予辦理出院。出院后口服醋酸潑尼松片40 mg/d,1周后減量至30 mg/d,3周后患者皮損愈合,尿、糞便隱血均陰性,有視物模糊,余無不適主訴,予停用激素。仍在持續隨訪中。

2 討論

TEN 通常在用藥4 d～4 周后發病［5］。詳細詢問患者用藥史,患者間斷口服甲硝唑、頭孢呋辛酯片、阿莫西林、黃連上清片及碧生源減肥茶半年,近期增加治療藥物為克林霉素及地塞米松,地塞米松致敏可能性極小,且患者既往未曾使用克林霉素治療,本次在克林霉素治療4 d后出現皮疹,亦在潛伏期內,故考慮致敏藥物為克林霉素。

克林霉素是一種林可酰胺類抗生素,從中國知網、Pubmed 數據庫檢索,發現由克林霉素引起的藥疹相關文獻共49篇,口服及靜脈使用均可引起藥疹,其中關于TEN 的報道為14 例,其他依次為藥物超敏反應綜合征(5 例)、多形紅斑(4 例)、SJS(3 例)、剝脫性皮炎(3 例)、急性泛發性發疹性膿皰病(3 例)等。14 例克林霉素引起的TEN 起病時間為自用藥當時至用藥17 d后,除引起皮膚不良反應外,有2例患者出現肝酶升高,2 例患者出現腎功能不全,1 例患者出現了應激性潰瘍及血便。除2 例患者死亡外,其余患者預后良好?？肆置顾卣T發的TEN 病情嚴重程度不一,嚴重時可出現多系統損害致患者死亡。

TEN 可累及多個系統。多器官衰竭是其最常見的死亡原因,其次是膿毒癥、腎衰竭、彌散性血管內凝血等［6］。Yang 等［4］研究發現,TEN 最常見的并發癥為電解質紊亂,其他為藥物性肝損傷、感染,部分患者還涉及消化道疾病、腎功能不全及呼吸系統疾病。

TEN 累及泌尿系統時可出現蛋白尿、血尿、腎功能異常甚至腎功能衰竭等急性腎損傷,且發生率較高。一項回顧性研究發現,75 例SJS/TEN 患者中有30.7%發生急性腎損傷［7］。Spanou 等［8］發現,藥物誘導的腎炎和皮膚超敏反應在藥物特異性T 細胞通路中具有相同的細胞因子模式,提示TEN 和急性腎損傷的共存可能是由相似藥物引起,即克林霉素除引起TEN 外,藥物本身可致腎臟損害引起血尿。一項使用克林霉素治療的腎臟損害的50 例病例回顧性研究中有42%出現血尿［9］,克林霉素致血尿的機制尚不清楚,目前認為靜脈滴注后克林霉素在骨組織、膽汁及尿液中濃度較高［10］,高濃度的克林霉素可在腎小管腔內沉淀形成結晶導致腎小管梗阻和損傷,從而導致血尿［9］。TEN 僅累及泌尿道黏膜而無腎功能損害的報道較少見,有研究［11］報道1 例SJS 合并肉眼血尿,考慮出血原因為疾病累及腎盂輸尿管黏膜。本例患者出現了嚴重的血尿,患者既往亦無泌尿系統疾病史,完善尿相差顯微鏡檢查提示非腎小球源性血尿,尿三杯試驗提示膀胱頸以上部位出血,行泌尿道超聲檢查,腹盆腔CT未見明顯異常,考慮泌尿道出血可能與TEN 累及泌尿道黏膜有關,也可能是克林霉素導致腎小管梗阻和損傷所致,但是與既往克林霉素引發腎臟損害表現相比,本例患者未出現血尿素氮及肌酐的明顯異常。對于合并泌尿道黏膜或腎損傷的TEN 患者,應及時停用腎毒性藥物,予保腎、血液透析或外科干預治療等,Baccaro 等［12］報道1 例廣泛輸尿管黏膜脫落、雙側輸尿管梗阻伴左側穹窿穿孔的TEN 患者,予雙側輸尿管置入支架后恢復良好。腎功能損害可作為評估TEN 患者病情的危險因素,在腎功能衰竭的TEN 患者中死亡率明顯上升［13］。

消化道并發癥的出現被認為是TEN 嚴重的標志,而關于這方面的研究仍較少。TEN 患者可出現消化道多部位甚至彌漫性胃腸道受累,表現為嘔吐或嘔血、腹瀉、便血、腹痛腹脹等。關于消化道受累的機制尚不清楚,Gendreau 等［14］發現在20 例因SJS/TEN 入住重癥加強護理病房(ICU)患者的內鏡檢查及活檢結果中,有11 例被證實與SJS/TEN 相關,這可能涉及與皮膚病變類似的免疫反應。本例病例患者在克林霉素治療6 d 后出現消化道、泌尿道出血?；颊呒韧鶡o消化系統疾病史,相關檢查未見明顯異常,且消化道出血發生在治療早期,激素副作用導致出血可能性小,隨皮損好轉出血情況亦逐步好轉,考慮消化道出血與疾病本身累及消化道黏膜相關。另外,克林霉素也可引起消化系統不良反應,但多表現為腹瀉、惡心嘔吐,少有提及消化道出血。對于伴發消化道損害的TEN 患者,值得注意的是系統使用糖皮質激素可能會加重消化道黏膜脫落出血及穿孔,Huang 等［15］發現,在剔除糖皮質激素系統治療下,TEN 的消化道并發癥發生率降低。部分學者認為當TEN 患者出現消化道癥狀時,應及時行消化道內鏡檢查甚至手術探查［16］,Jha 等［17］報道在因消化道癥狀而行手術干預的8 例患者中有7 例存活。然而消化道受累后是否應行內鏡檢查仍存在爭議,實際治療方案還應根據個體情況來確定。

TEN 的治療應首先停用致敏藥物,常規治療包括系統使用糖皮質激素、IVIG、環磷酰胺,輸血、血漿置換、營養支持等。本例患者早期予足量糖皮質激素控制藥物的變態反應,考慮患者消化道出血,大劑量激素可能加重患者出血癥狀,遂于入院第3天,患者皮疹顏色較前變暗后,將甲潑尼龍減量?；颊卟∏檩^重,不僅有大面積皮膚松解、黏膜糜爛,還存在消化道及泌尿道出血。見圖1。血常規提示中度貧血、血紅蛋白進行性下降,故通知病危并進行多學科會診,結合多學科意見予禁食、護胃,生長抑素、去甲腎上腺素、卡洛磺鈉止血,碳酸氫鈉堿化尿液,輸血。因藥物止血1周內患者消化道泌尿道出血癥狀明顯好轉,故未予內鏡檢查及手術治療。

圖1 患者皮損、血尿和血便

本研究報道1 例克林霉素引起的TEN 合并消化道泌尿道出血,經糖皮質激素、IVIG、藥物止血、輸血、營養支持等治療,患者出血癥狀消失,皮損痊愈,對臨床治療同類患者有指導意義。