雙嘧達莫聯合人免疫球蛋白及阿司匹林治療川崎病臨床觀察*

王進權，貝文政，何 娜，張桂花

（1. 海南省瓊中黎族苗族自治縣人民醫院，海南 瓊中 572900； 2. 海南省海口市婦幼保健院，海南 海口 570203）

川崎病是兒科常見的皮膚黏膜淋巴結綜合征，全身血管炎是其主要病理特點，臨床主要表現為持續發熱，紅斑，眼結合膜和口腔黏膜彌漫充血，頸部淋巴結腫大、手足硬性水腫等，對患兒心血管系統會產生嚴重不良影響，若不及時、有效治療，冠狀動脈極易受損害，導致心臟永久性損傷、心肌梗死和猝死，甚至危及生命［1-2］。目前，臨床常使用人免疫球蛋白聯合阿司匹林腸溶片治療川崎病，可在一定程度上緩解病癥，但起效較慢，療效有待提升［3］。雙嘧達莫為常見抗血栓藥物，對血小板聚集有一定抑制作用，可減少血栓栓塞，預防及治療心肌梗死、冠脈循環障礙等疾病［4］。本研究中探討了雙嘧達莫聯合人免疫球蛋白及阿司匹林治療川崎病的臨床療效，以及對患兒血清降鈣素原（PCT）、白細胞介素6（IL-6）及T淋巴細胞亞群水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《川崎病診斷指南》中相關診斷標準［5］；持續發熱時間超過5 d；頸部淋巴結非化膿性腫脹；咽喉部和口部出現彌漫性充血；皮膚多處紅斑；急性期肢端腫脹，恢復期皮膚黏膜脫屑；年齡1～8 歲。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患兒家屬簽署知情同意書。

排除標準：合并嚴重肝臟疾病；先天性心臟病；免疫系統疾病；對受試藥物過敏；凝血功能障礙。

病例選擇與分組：選取海南省瓊中黎族苗族自治縣人民醫院2017 年5 月至2019 年12 月收治的川崎病患兒120 例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各60例。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n=60）Tab.1 Comparison of the children′s general data between the two groups（n=60）

1.2 方法

兩組患兒均予阿司匹林腸溶片（上海寶龍藥業有限公司，國藥準字H31022886，規格為每片25 mg），初始劑量為25 mg/ kg，分3～4 次口服，發熱癥狀減輕后逐步調整劑量為4 mg/kg，每天1 次；同時，靜脈注射凍干靜注人免疫球蛋白（pH 4，同路生物制藥有限公司，國藥準字S19983038，規格為每支2.5 g）2 g/kg，每天1次，靜脈滴注8～12 h。觀察組患兒加用雙嘧達莫片（仁和堂藥業有限公司，國藥準字H37020809，規格為每片25 mg）5 mg/kg，每天3次。兩組患兒均治療8周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：采集患兒用藥前及用藥結束后的空腹肘靜脈血各5 mL，分離，取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，采用化學發光法及散射比濁法檢測血清C 反應蛋白（CRP）和PCT 水平。采用XS-1000i 型全自動血細胞分析儀（日本Sysmex公司）檢測血小板計數（PLT）、白細胞計數（WBC）、紅細胞沉降率（ESR）。采用免疫比濁法檢測外周血T 淋巴細胞亞群CD3+，CD4+，CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。

療效判定［6］：顯效，黏膜充血、紅腫、發熱等癥狀緩解，皮膚紅斑面積減少50%以上；有效，黏膜充血、紅腫、發熱等癥狀得到控制，皮膚紅斑面積減少30%～50%；無效，黏膜充血、紅腫、發熱等癥狀無改變甚至加重，皮膚紅斑面積減少30%以下。總有效=顯效+有效。

安全性：統計患兒治療期間的不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、發熱、頭暈頭痛。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患兒臨床療效比較［例（%），n=60］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=60］

表3 兩組患兒治療前后炎性因子水平比較（±s，n=60）Tab.3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.3-5）.

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表4 兩組患兒治療前后T淋巴細胞亞群水平比較（±s，n=60）Tab.4 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

表4 兩組患兒治療前后T淋巴細胞亞群水平比較（±s，n=60）Tab.4 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

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表5 兩組患兒治療前后抗血小板聚集因子水平比較（±s，n=60）Tab.5 Comparison of antiplatelet aggregation factor levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

表5 兩組患兒治療前后抗血小板聚集因子水平比較（±s，n=60）Tab.5 Comparison of antiplatelet aggregation factor levels between the two groups before and after treatment（±s，n=60）

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表6 兩組患兒藥品不良反應發生情況比較［例（%），n=60］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=60］

3 討論

川崎病屬于病因不明確的持續發熱出疹性疾病，多發于5歲以下兒童。其主要病理改變表現為全身小血管出現免疫炎性反應，造成血管損傷，引發血管炎癥，外源性感染引發的免疫功能異常等易誘發疾病，以冠狀動脈損傷最常見［7-8］。患兒體內血流動力學發生變化可激活血小板，黏附于受損冠狀動脈血管內皮，引發冠狀動脈炎、動脈瘤及動脈血栓，威脅患兒的健康及生命安全。雙嘧達莫治療能改善血小板源性血管活性，提高血管通透性，加快血小板聚集速度，可在川崎病并發冠狀動脈血栓的治療中起到重要作用［9-10］。

本研究結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組，觀察組患兒治療后的IL - 6，TNF - α，PCT，CRP，PLT，WBC，ESR 水平均顯著低于對照組，提示雙嘧達莫治療川崎病療效良好，可抑制抗血小板聚集因子及炎性因子。阿司匹林腸溶片是非甾體類抗炎藥，有抗炎、抗血小板聚集、退熱等作用［11］。人免疫球蛋白對抑制外周血T 淋巴細胞的生長和活性起到重要作用［12］。雙嘧達莫是磷酸二酯酶抑制劑，可通過抑制磷酸二酯酶活性，減少其與靶細胞接觸，誘導抗炎因子合成，減少白細胞數量［13］。三者聯用有協同增效作用，可有效擴張冠脈血管，緩解血管所受阻力，調節血管高凝狀態，改善患兒血管微循環，保護心血管；同時，阿司匹林腸溶片作用于環氧合酶和血小板結合點，抑制兩者結合，減少免疫復合物的沉淀，降低補體結合所致的免疫炎性反應，減少血管炎的發生［14-15］；且雙嘧達莫能進一步降低血清抗血小板聚集相關因子PLT，WBC，ESR，促進凝血功能改善［16］。

本研究結果顯示，觀察組患兒治療后的CD3+，CD4+水平和CD4+/ CD8+均顯著高于對照組，CD8+水平顯著低于對照組，提示雙嘧達莫可提高川崎病患兒的免疫功能。CD3+和CD4+數量減少，CD8+數量增加是T 淋巴細胞亞群失衡的主要原因［17］。雙嘧達莫可抑制血液中T 淋巴細胞及單核細胞異常變化，抑制TNF-α和IL - 6 等炎性細胞因子分泌，減少大量炎性介質，緩解冠狀動脈受損；人免疫球蛋白對免疫細胞有反饋調節作用，可調控免疫球蛋白的合成，促進CD4+/ CD8+比值逐漸接近平衡狀態，保持機體免疫功能穩定，改善患兒臨床癥狀，促進康復［18-19］。觀察組不良反應發生率未顯著升高，提示安全性良好。

綜上所述，雙嘧達莫聯合人免疫球蛋白及阿司匹林治療川崎病療效良好，可減輕患兒的炎性反應，改善凝血功能，提高免疫功能，且安全性較高。