當歸四逆湯藥理作用與臨床應用研究進展*

王 霞，任俊玲，孫玉然，王喜軍

（黑龍江中醫藥大學·國家中醫藥管理局中醫方證代謝組學研究中心，黑龍江 哈爾濱 150040）

當歸四逆湯出自張仲景的《傷寒論》，“手足厥寒，脈細欲絕者，當歸四逆湯主之”［1］，由當歸、桂枝、白芍、細辛、通草、大棗、甘草組方。現收錄于《古代經典名方目錄（第一批）》［2］，方中當歸養血和血，為君藥；桂枝溫通血脈，芍藥可破陰凝［3］，二者聯用破結通脈、溫陽散寒，為臣藥；細辛祛風散寒、可助白芍破血中之結，桂枝溫經散寒，通草活血行水，為佐藥；大棗與甘草合用，補中益氣，可增當歸養血之功，大棗減毒之效，減細辛之毒，為使藥［4］。本方溫通血脈、散寒止痛效果顯著，最早用于止痛，凡屬血虛寒凝之證［5］皆可治之，應用廣泛。基于此，采用計算機檢索中國知網（CNKI）數據庫中1999 年至2021年關于當歸四逆湯的研究，總結其化學成分、潛在藥效物質基礎、藥理作用、臨床應用，并補充其最新研究進展，為其后續研究提供參考。

1 化學成分及潛在藥效物質基礎

當歸四逆湯的化學成分主要為有機酸阿魏酸、山楂酸等，揮發性成分桂皮醛、月桂烯等，皂苷類甘草苷等，酚類甲基丁香酚等，單萜類芍藥苷等，黃酮類甘草黃酮等［6］。目前，關于當歸四逆湯單味藥化學成分的研究較多，但對其整體化學成分的研究相對薄弱，且多集中于高效液相色譜（HPLC）法，系統性研究較少。許金國等［7］建立了當歸四逆湯的HPLC 指紋圖譜，確認了其中芍藥內酯苷、阿魏酸、芍藥苷、甘草苷、肉桂酸、鄰甲氧基桂皮醛、甘草酸、藁本內酯、細辛脂素9 種活性成分。秦霞等［8］通過譜效分析，于254 nm 波長處確認了阿魏酸、肉桂酸、芍藥苷、甘草酸、甘草苷、異甘草苷6種有效成分，作為當歸四逆湯抗凝血的功效成分。苗家燕等［9］建立了基于HPLC 法的特征圖譜，確認了芍藥苷、阿魏酸、甘草苷、甘草酸銨、細辛脂素、桂皮醛和藁本內酯7種成分，并測定了除阿魏酸、甘草苷外成分的含量，可有效反映當歸四逆湯的物質基礎。另外，分子對接結果表明，槲皮素可能為當歸四逆湯治療原發性痛經（PD）的藥效物質基礎［10］。谷艷［11］以阿魏酸、芍藥苷、肉桂酸、甘草酸為指標，成功建立了當歸四逆湯的質量控制方法。

當歸四逆湯的單味藥研究表明，其抗炎，鎮痛，解痙，抗凝血、抗血栓，免疫調節，改善末梢血液循環，提高神經傳導速度等藥理作用可能與阿魏酸、藁本內酯、丁烯基呋內酯（當歸）［12］，桂皮醛（桂枝）［13-14］，芍藥苷、芍藥內酯苷（白芍）［15］，甲基丁香酚、細辛脂素（細辛）［16-17］，甘草酸（甘草）［18］有關。其中，多種成分均具有抗炎作用，但目前并無大棗與通草的活性成分研究。以上研究為當歸四逆湯物質基礎的質量控制、藥效物質基礎研究及復方制劑的開發提供了科學依據。

2 藥理作用

2.1 抗炎、鎮痛

當歸四逆湯對各種刺激誘發的致痛反應均有抑制作用，具有鎮痛功效，且呈時效-量效關系［19-20］，可緩解由慢性縮窄性損傷和糖尿病導致的神經源性疼痛［21］。N-甲基-D-天冬氨酸受體2B 亞基（NR2B）具有神經保護作用［22］，在治療慢性周圍神經病變的研究中，通過影響NR2B水平［23］而發揮鎮痛功效。

在類風濕關節炎的研究［24-25］中，連續給予當歸四逆湯3周，可有效抑制炎性癥狀，保護組織免受損傷，從而達到治療目的。魏慧玲等［26］的研究表明，當歸四逆湯也可改善硬皮病的皮膚組織病理損傷程度。竇昌貴等［19］通過動物實驗發現，當歸四逆湯具有抗炎消腫作用。許金國等［7］通過網絡藥理學預測當歸四逆湯通過調節癌癥信號、絲裂原活化蛋白激酶信號、磷脂酰肌醇-3-羥激酶-蛋白激B 信號、瞬時受體電位通道的炎性介質等通路發揮抗炎作用。

2.2 解痙

阮葉萍等［20］的研究發現，當歸四逆湯可抑制醋酸刺激腹膜肌痙攣所致疼痛，表明當歸四逆湯具有一定解痙作用。周帥琪等［27］的研究發現，當歸四逆湯可有效緩解肌肉痙攣。齊峰等［28］的研究發現，在PD 模型大鼠的治療中，當歸四逆湯通過降低大鼠子宮內膜中內源性前列腺素F2α含量，并促進前列腺素E2的合成，抑制子宮過度收縮，而緩解PD引起的疼痛。

2.3 抗凝血、抗血栓

當歸四逆湯對延長凝血系統中凝血、凝血酶時間有積極作用［29］，產生上述抗凝血作用的有效成分為藁本內酯、當歸內酯、氧化芍藥苷等17 種［30］。此外，其有效成分阿魏酸可改善血液流變學指標，提示當歸四逆湯可延緩血栓形成［31］。

2.4 免疫調節作用

免疫系統作為機體重要的防護屏障，有多種物質參與。當歸四逆湯調節炎性反應中免疫因子表達與免疫系統中細胞活性而發揮免疫調節作用，改善疾病癥狀［32］。王振亮等［33］以當歸四逆湯干預硬皮病模型小鼠，發現小鼠T 淋巴細胞亞群CD4+和CD8+水平明顯升高，吞噬細胞活力增強。齊峰等［28］的研究發現，當歸四逆湯除可調節前列腺素的合成外，也對自然殺傷細胞的活性具有增強作用。自然殺傷細胞可產生多種細胞因子，并參與免疫調節，是當歸四逆湯免疫調節作用的進一步驗證。

2.5 改善末梢血液循環

血液循環受阻會造成多種血管疾病，當歸四逆湯的溫經養血功效對多種神經血管和血液循環障礙性疾病作用良好［34］，可促進糖尿病周圍神經病變良好恢復［35］，而對缺氧誘導的胰島內皮細胞損傷的保護作用更是為缺氧條件下改善胰島微血管和微循環障礙提供了借鑒［36］。徐東華等［37］的研究發現，當歸四逆湯可改善糖尿病周圍神經病變病狀，證實了其擴張末梢血管、改善血液循環的功效。

2.6 提高神經傳導速度

神經功能障礙是糖尿病周圍神經病變的主要癥狀，血糖過高時糖基化終末產物（AGEs）與受體（RAGE）的結合可干擾正常神經元，造成神經損傷。周曉晶等［38］的研究發現，以當歸四逆湯干預糖尿病模型大鼠，8周后可明顯提升坐骨神經傳導速度，并下調AGEs/RAGE 水平，保護受損神經。孫晶［39］的研究表明，當歸四逆湯與甲鈷胺聯用能提高神經傳導速度。

3 臨床應用

3.1 婦科疾病

PD：指盆腔無任何明顯病理改變的痛經［40］，目前西醫尚未明確統一的發病機制，認為其影響因素較多，不僅與機體前列腺素、雌激素、加壓素等激素的變化有關［41］，也與外部環境、飲食習慣、情緒等有關，臨床多以非甾體抗炎藥、口服避孕藥快速緩急止痛，但其副作用也不容忽視［42］。中醫認為，當歸四逆湯對寒瘀引起的痛經作用良好。王素麗［43］以當歸四逆湯治療47 例寒濕凝滯型痛經，總有效率可達91.49%，可顯著改善患者的疼痛癥狀，且療效穩定，復發率低，安全性好［44］。網絡藥理學研究表明，當歸四逆湯治療PD 主要涉及花生四烯酸代謝、促分裂素原活化蛋白激酶、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體信號等炎性信號通路［10］。

子宮內膜異位癥：是婦女盆腔疼痛和不孕的主導因素［45-46］，發病率占育齡婦女的10%，中醫多以活血化瘀治之，口服當歸四逆湯能有效降低疼痛感，總有效率可達91.54%［47］。

慢性盆腔炎：常表現為月經紊亂、腰腹疼痛，甚至不孕［48］。中醫認為，慢性盆腔炎最終會形成血瘀寒凝之證［49］，臨床以當歸四逆湯加減治之，病癥大減，且無明顯不適［50］，作用機制與調節粘連相關免疫分子細胞間黏附分子1、成纖維細胞生長因子2的表達有關［51］。

3.2 外科疾病

血栓閉塞性脈管炎主要以間歇性跛行、持續性刺痛、灼熱感為特點，嚴重可致殘疾。目前，西醫治療效果不佳，中醫認為其為正氣不足，寒濕侵犯脈絡，導致四肢缺失氣血榮養。當歸四逆湯主治特點與其發病機制相吻合，當歸四逆湯與常規西藥合用可顯著改善脈絡寒凝癥狀，提高臨床療效［52］。

3.3 內科疾病

糖尿病周圍神經病變：是糖尿病患者神經營養血管損傷，誘發多元醇通路異常及神經纖維、自由基損傷導致的并發癥［53］，主要特征為感覺異常及運動障礙。劉輝等［54］將其與鼠神經生長因子聯用治療糖尿病周圍神經病變，療效顯著。

癌癥化療：奧沙利鉑作為化療常用藥物，能有效殺傷腫瘤細胞，但外周神經毒性反應顯著。有研究以當歸四逆湯治之，可預防術后外周神經毒性反應的發生，減輕患者化療痛苦，提高生活質量［55-56］。同時，一項Meta分析［57］證實了當歸四逆湯的有效性與安全性。

心臟疾病：研究表明，當歸四逆湯對多種類型的心臟病及心力衰竭均有療效。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）是脂代謝異常導致的心功能減退，中醫常以“通絡止痛”原則治之。當歸四逆湯與常規西藥合用治療冠心病心絞痛，臨床療效顯著，經濟安全［58］。陳安鳳等［59］的研究表明，加味當歸四逆湯治療肺心病療效良好，未發生藥品不良反應，且可明顯改善心力衰竭患者的心功能與供血指標［60］。

白血病微小殘留病：楊秀鵬等［61］觀察了60 例急性白血病微小殘留病（MRD）患者口服加減當歸四逆湯后血常規指標的變化，發現MRD 轉陰率由48%上升至73%，急性白血病相關特異性基因（AML1 - ETO）表達轉陰，且體內白細胞、血紅蛋白計數均明顯提高。表明當歸四逆湯對MRD 的良好作用，可改善白血病患者的生存質量。

3.4 骨科疾病

斷指再植患者血管危象是其術后患指恢復的關鍵，一般常用抗凝、抗血栓藥物預防。張來福等［62］以加減當歸四逆湯輔助治療48 例斷指再植，患者患處血運狀態及血管危象的發生率均顯著降低，表明可提高再植體的存活率。此外，當歸四逆湯對頸椎病、膝骨關節炎的改善作用顯著［63-64］。

3.5 皮膚科疾病

帶狀皰疹后遺神經痛：屬神經損傷，痛感強烈，難以忍受。目前，西醫只能治療皰疹暴發，對其后遺神經痛束手無措。文獻［65-66］的研究結果顯示，以當歸四逆湯治療后，患者疼痛好轉，且病情未復發，為后遺神經痛的治療提供了新思路。

慢性蕁麻疹：蕁麻疹難以根除，較多見，中醫屬“癮疹”范疇，為體虛感受風邪所致。研究發現，患者口服當歸四逆湯1 周后，瘙癢等癥狀大減，且無反復［67］，與西藥咪唑斯汀聯用，患者體內趨化因子及炎性因子水平大幅降低［68］，療效顯著。當歸四逆湯對硬皮病、凍瘡、痤瘡等皮膚病也有良好的恢復作用［69-71］。

3.6 男科疾病

經尿道前列腺電切除術常伴寒戰等癥狀，屬陽虛寒盛的表現。以當歸四逆湯治療31 例經尿道前列腺電切除術患者，通過監測術后核心體溫、平均動脈壓等指標，發現寒戰發生率顯著降低，擴大了當歸四逆湯的臨床應用范圍［72］。

4 展望

當歸四逆湯藥理作用不斷擴展，通過實驗研究逐步證實其抗炎、鎮痛，解痙，抗凝血、抗血栓，免疫調節，改善末梢血液循環，提高神經傳導速度等藥理作用，臨床應用范圍也由婦科拓展至外科、內科、骨科、皮膚科、男科。符合血虛寒凝之證者，皆可隨證靈活運用配伍，多有療效，單用及與西藥合用的藥效均比單用西藥有優勢。當歸四逆湯相關化學成分研究較少，但現有研究也可為當歸四逆湯的潛在藥效物質基礎研究提供參考。

目前，當歸四逆湯的傳統煎煮方法不統一，導致藥效不佳，應采取規范化煎藥方法，以取得最佳臨床治療效果。相關研究目前仍以小樣本的臨床觀察為主，缺乏大樣本數據的支撐，且多集中于對疾病治療的有效性，較少開展作用機制的深入挖掘。方中含有細辛，細辛中的毒性成分在本方配伍環境下的安全性評價尚無相關研究探索；目前的研究重點側重于尋找新適應證，缺少對當歸四逆湯全成分表征及復方質量標準的建立，應結合現代分析技術補足研究，提供實驗證據，為開發出簡單、高效的新成分組方提供方向。此外，在此基礎上可利用中醫方證代謝組學、蛋白組學等多組學研究技術進一步研究當歸四逆湯的藥效物質基礎、入血成分及體內過程，揭示其藥效的作用分子機制及復方配伍規律，歸納中藥-方劑-藥理作用-證候之間的內在聯系，有益于闡明本方“溫經散寒，養血通脈”的現代科學內涵，也為以當歸四逆湯為原型的新藥研究提供技術支持。