重組人血管內皮抑制素聯合化療在晚期NSCLC患者中的效果及對血清Ang-2水平的影響

羅勇

【摘要】 目的：探討重組人血管內皮抑制素聯合化療在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的效果及對血清Ang-2水平的影響。方法：將豐城市人民醫院腫瘤一科2018年5月-2021年4月收治的75例晚期NSCLC患者按照隨機數字表法分為對照組（n=37）和觀察組（n=38）。對照組給予常規化療，觀察組在對照組基礎上予以重組人血管內皮抑制素治療。觀察兩組患者近期療效、血管內皮因子水平、腫瘤標志物以及毒副反應發生情況。結果：觀察結束后，觀察組客觀緩解率（76.32%）高于對照組（54.05%）（P<0.05）;觀察組堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、血管生成素-2（Ang-2）、血管內皮生長因子（VEGF）以及基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平均低于對照組（P<0.05）;觀察組血清糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）以及糖類抗原199（CA199）水平水平均低于對照組（P<0.05）;觀察組毒副反應發生率（28.95%）和對照組（24.32%）對比，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：重組人血管內皮抑制素聯合化療通過調節患者血管內皮生長因子水平，降低腫瘤標志物水平，進而提高近期療效且不增加毒副反應發生率。

【關鍵詞】 晚期非小細胞肺癌 重組人血管內皮抑制素 化療 血管內皮因子

Effect of Recombinant Human Endostatin Combined with Chemotherapy on Patients with Advanced NSCLC and Its Influence on Serum Ang-2 Level/LUO Yong. //Medical Innovation of China， 2022， 19（16）： -165

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Recombinant Human Endostatin combined with chemotherapy on patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） and its influence on serum Ang-2 level. Method： A total of 75 patients with advanced NSCLC admitted to the First Department of Oncology of Fengcheng People’s Hospital from May 2018 to April 2021 were randomly divided into control group （n=37） and observation group （n=38）. The control group was treated with conventional chemotherapy， while the observation group was treated with Recombinant Human Endostatin on the basis of the control group. The short-term curative effect， vascular endothelial factor level， tumor markers and the incidence of toxic side effects were observed. Result： After the observation， the objective remission rate of the observation group （76.32%） was higher than that of the control group （54.05%） （P<0.05）. The levels of basic fibroblast growth factor （bFGF）， angiopoietin -2

（Ang-2）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and matrix metalloproteinase -9 （MMP-9） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. The levels of serum carbohydrate antigen 125 （CA125）， carcinoembryonic antigen （CEA）， cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1） and carbohydrate antigen 199 （CA199） in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of toxic and side effects between the observation group （28.95%） and the control group （24.32%） （P>0.05）. Conclusion： Recombinant Human Endostatin combined with chemotherapy can improve the short-term curative effect without increasing the incidence of side effects by regulating the level of vascular endothelial growth factor and reducing the level of tumor markers.

[Key words] Advanced non-small cell lung cancer Recombinant Human Endostatin Chemotherapy Vascular endothelial factor

First-author’s address： Fengcheng People’s Hospital， Jiangxi Province， Fengcheng 331100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.16.039

由依托泊苷和順鉑組成的EP方案是臨床治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的首選一線化療方案[1]。細胞周期特異性抗腫瘤藥物依托泊苷通過作用于DNA拓撲異構酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA穩定的可逆性復合物，阻礙DNA修復發揮抗腫瘤作用;金屬鉑類絡合物順鉑通過與DNA鏈交叉連接，而發揮抗腫瘤作用，上述方案雖可達到較好療效，但是在腫瘤細胞的增殖分化過程中，新生腫瘤血管可加快腫瘤細胞的增殖分化，然而上述藥物無法直接抑制新生腫瘤血管的形成，致使腫瘤病灶易反復出現，降低整體療效[2-3]。重組人血管內皮抑制素為新生血管抑制類制品[4]。故選取豐城市人民醫院腫瘤一科2018年5月-2021年

4月收治的75例晚期NSCLC患者進行重組人血管內皮抑制素注射液聯合化對該類患者效果的研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院腫瘤一科2018年5月-2021年4月收治的75例晚期NSCLC患者按照隨機數字表法分為對照組（n=37）和觀察組（n=38）。納入標準：（1）符合非小細胞肺癌的診斷標準[5];（2）預計生存時間大于3個月;（3）卡氏功能狀態量表評分（KPS）>70分。排除標準：（1）對本研究所使用化療藥物過敏者;（2）伴有嚴重精神以及意識障礙者;（3）伴有肝、腦等重要器官器質性病變者。醫院倫理委員會已對本研究予以審核批準?；颊呒凹覍偻獠⒑炇鹬橥鈺?/p>

1.2 方法 對照組予以EP方案常規化療：依托泊苷注射液（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37023183，規格：5 mL∶0.1 g）靜脈滴注，100 mg/m2，21 d為一個化療周期，于化療周期第1～3天持續靜滴。注射用順鉑（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37021358，規格：10 mg/瓶），80 mg/m2，21 d為一個化療周期，于化療周期第1天持續靜滴。觀察組在對照組基礎上予以重組人血管內皮抑制素注射液（生產廠家：山東先聲生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20050088，規格：15 mg/2.4×105 U/3 mL/支）靜脈滴注，7.5 mg/m2，在EP化療周期第8～21天進行，注意控制滴注速度，一般于3～4 h內完成。上述治療兩組均持續治療3個周期，治療結束后持續觀察1個月。

1.3 觀察指標及評價標準 觀察兩組患者近期療效、血管內皮因子水平、腫瘤標志物以及毒副反應發生率。（1）近期療效。觀察結束后，完全緩解（CR）：臨床癥狀以及靶病灶完全消失且持續時間大于4周為完全緩解（CR）;部分緩解（PR）：與基線相比，靶病灶的最長徑以及最短徑之和減少>30%;穩定（SD）：靶病灶長徑介于PR和PD之間;進展（PD）：靶病灶最長徑和最短徑總和增加20%和/或有新病灶出現?？陀^緩解率=（SD+PR+CR）/總例數×100%[6]。（2）血管內皮因子水平。治療前以及觀察結束后，于晨起抽取患者空腹靜脈血3 mL，采用ELISA測定堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、血管生成素-2（Ang-2）、血管內皮生長因子（VEGF）以及基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。（3）腫瘤標志物。治療前以及觀察結束后，于晨起抽取患者空腹靜脈血3 mL，采用ELISA測定血清糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）以及糖類抗原199（CA199）水平。（4）毒副反應發生率。化療期間統計兩組骨髓抑制、惡心嘔吐、腎肝損傷、周圍神經系統毒性、血壓增高（患者在治療期間血壓明顯升高，達到140/90mmHg以上，需服用降壓藥治療）的發生率。

1.4 統計學處理 數據錄入SPSS 22.0軟件中分析，計數資料用率（%）表示，采用字2檢驗;計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料對比 對照組男22例，女15例;年齡51～75歲，平均（61.64±5.31）歲;病理分型：腺癌14例，鱗癌11例，腺鱗癌8例，其他4例;腫瘤分期：Ⅲb期19例，Ⅳa期18例。觀察組男24例，女14例;年齡50～75歲，平均（61.57±5.18）歲;病理分型：腺癌15例，鱗癌10例，腺鱗癌8例，其他5例;腫瘤分期：Ⅲb期21例，Ⅳa期17例。兩組性別、年齡、病理分型以及癌癥分期對比，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效對比 觀察結束后，觀察組客觀緩解率（76.32%）高于對照組（54.05%）（字2=4.109，P=0.043），見表1。

2.3 兩組血清因子水平對比 治療前，兩組VEGF、MMP-9、bFGF、Ang-2比較，差異均無統計學意義（P>0.05），觀察結束后，觀察組VEGF、MMP-9、bFGF、Ang-2均低于對照組（P<0.05），見表2。

2.4 兩組腫瘤標志物對比 治療前，兩組CA125、CEA、CA199、CYFRA21-1比較，差異均無統計學意義（P>0.05），觀察結束后，觀察組CA125、CEA、CA199、CYFRA21-1均低于對照組（P<0.05），見表3。

2.5 兩組毒副反應發生情況對比 治療期間觀察組毒副反應發生率（28.95%）和對照組（24.32%）對比，差異無統計學意義（字2=0.204，P=0.651），見表4。

3 討論

NSCLC是臨床常見的起源于支氣管黏膜、支氣管腺體和肺泡上皮的一類肺部惡性腫瘤，由于該疾病早期癥狀無特異性，因此臨床發現時多數患者以處于晚期，此時已錯過最佳手術治療時機，致使化療為該晚期NSCLC常用治療手段，其中EP方案為首選方案[7-8]。但是隨著研究的深入發現，新生腫瘤血管對腫瘤細胞的增殖、分化起推動作用[9]，致使抑制腫瘤血管的形成成為治療癌癥的新手段，重組人血管內皮抑制素注射液為新生抗血管藥物，將其用于該類患者的治療中可能會通過抑制新生血管的形成而發揮抗腫瘤作用。

CA125、CEA、CYFRA21-1以及CA199是臨床診斷NSCLC常用腫瘤標志物，當上述物質水平呈過度表達時，表明機體出現癌性病變[10]。本研究中觀察組客觀緩解率高于對照組，觀察組CA125、CEA、CYFRA21-1以及CA199水平均低于對照組（P<0.05）。說明重組人血管內皮抑制素注射液聯合化療可有效降低晚期NSCLC患者血清腫瘤標志物水平，其臨床療效確切?？赡艿脑蚴且环矫嬉劳胁窜胀ㄟ^作用于DNA拓撲異構酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA穩定的可逆性復合物，使DNA復制過程中產生的瞬間鏈的斷裂難以修復，導致細胞產生依托泊苷劑量依賴性的DNA損傷，促進細胞凋亡，從而發揮抗腫瘤作用;順鉑通過與細胞核內DNA的堿基結合，形成三種形式的交聯，造成DNA損傷，破壞DNA復制和轉錄，抑制腫瘤細胞的增殖以及分化，以此達到降低腫瘤標志物的水平[11-12]。另一方面重組人血管內皮抑制素注射液通過對新生血管的形成進行抑制，阻斷供給腫瘤細胞的營養，加快凋亡，進一步降低腫瘤標志物水平，抑制腫瘤病灶的形成，提高臨床療效[13]。另外本研究中觀察組毒副反應發生率略高于對照組，但組間對比差異無統計學意義（P>0.05）。說明聯合使用重組人血管內皮抑制素注射液不增加毒副反應發生率。可能的原因一方面為藥物自身原因，即該藥物作用部位較為局限，對病灶周圍組織影響較小，故不增加不良反應發生率[14]，另一方面同本研究所納入樣本量小而產生的偶然性有關，其結論提示以后應擴大樣本量進行多中心研究。

新生血管可為惡性腫瘤細胞的生長以及增殖提供豐富的營養物質及氧氣，而血管內皮細胞的分化及增殖是促進腫瘤細胞生成的重要因素，因此抑制血管內皮生長因子的生長是臨床治療惡性腫瘤的重要手段[15]。bFGF是一種肝素結合生長因子，不僅能夠促進包括間葉細胞、神經外胚層和血管內皮細胞在內的一系列細胞的增殖，還可在體內具有潛在促血管生成活性;VEGF是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，具有促進血管通透性增加、細胞外基質變性、血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成等作用;MMP-9是一種具有降解和重塑細胞外基質動態平衡的蛋白酶，具有釋放VEGF以參與血管生成的作用。Ang-2是一種特異性作用于血管內皮細胞的調節因子，在新血管生成過程中起重要作用[16-18]。本研究中觀察組bFGF、Ang-2、VEGF、MMP-9水平均低于對照組（P<0.05），說明將重組人血管內皮抑制素注射液聯合化療用于晚期NSCLC患者的治療中可更好地抑制新生腫瘤血管的形成?？赡艿脑蚴侵亟M人血管內皮抑制素注射液作為一種特異性血管內皮抑制劑，具有廣譜抗血管生成活性。首先該藥物可阻斷血管生成中的細胞黏附分子而阻斷內皮細胞選擇素，達到抑制血管內皮細胞遷移，抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤的營養供給，從而抑制腫瘤增殖或轉移;其次通過阻斷金屬蛋白酶2，9和13的活性，削減其釋放VEGF的作用，進一步對血管內皮因子水平的釋放進行抑制，減少新生血管的形成，從而發揮抗腫瘤作用，并且由于該藥物為廣譜抗血管生成活性，因此可在腫瘤血管形成的各個環節對內皮因子水平進行抑制，使得抗血管生成作用更好[19]。鄭連喜等[20]研究結果表明運用該藥物有利于化療藥物進入腫瘤細胞，發揮協同作用，提高化療藥物抗腫瘤作用。

綜上所述，重組人血管內皮抑制素注射液聯合化療通過調節患者血管內皮生長因子水平，降低腫瘤標志物水平，進而提高近期療效且不增加毒副反應發生率。

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（收稿日期：2022-01-04） （本文編輯：占匯娟）