膀胱癌患者術后復發(fā)相關影響因素分析*

黃燊香，劉秋梅，林銀霞，莫小婷，韋燕飛，徐 敏，劉淑珍，張君玲，韋春梅，覃 健Δ，陸浩源

（1.廣西醫(yī)科大學，南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，南寧 530021）

膀胱癌目前位居泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的首位[1]，是威脅中國居民健康的主要惡性腫瘤之一，存在明顯的性別、地區(qū)和年齡流行差異[2]。研究顯示，人群中膀胱癌的復發(fā)率達70%以上[3]。引起膀胱腫瘤的病因有很多，至今尚未完全明確。為提高膀胱癌的療效，改善患者的預后，減少復發(fā)，長期以來人們一直在研究影響其預后的危險因素，但除了個別指標，大多數(shù)指標的預后價值仍存在爭議或缺少大規(guī)模研究的支持。本研究通過回顧性分析242例膀胱癌患者的臨床資料，探討與腫瘤復發(fā)相關的危險因素，為臨床實踐工作提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年1月至2019年12月廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科收治的膀胱癌患者242例，其中男208例，女34例；年齡16～89歲，平均（62.1±13.7）歲。病例納入標準：（1）經(jīng)病理組織學檢查確診為膀胱癌；（2）原發(fā)病灶已行膀胱癌根治術；（3）病歷資料完整；（4）便于隨訪。病例排除標準：（1）臨床資料不完整者；（2）首診晚期的膀胱癌患者及初診時已發(fā)生遠處轉移者。

1.2 研究方法 按有無腫瘤復發(fā)將膀胱癌患者分為復發(fā)組與未復發(fā)組，對比兩組患者性別、年齡、腫瘤分期、腫瘤直徑、手術方式、化療方式等。隨訪截止時間為2019年12月31日或隨訪患者膀胱癌復發(fā)時間，生存時間定義為從患者膀胱癌手術到膀胱癌復發(fā)時間或隨訪截止時間。以膀胱癌患者復發(fā)情況作為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素為自變量，分組變量進行賦值，采用COX回歸模型分析膀胱癌復發(fā)的獨立影響因素；采用Kaplan-Meier生存曲線分析不同風險因素的膀胱癌患者生存情況。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用分類變量表示，組間比較采用χ2檢驗；采用COX回歸模型進行多因素分析，使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存差異進行Log-rank檢驗。以P＜0.05（雙側）為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 242例膀胱癌患者中，復發(fā)組51例（21.1%），未復發(fā)組191例（78.9%）；腫瘤T1期患者110例（45.5%）；飲酒者50例（20.7%）；吸煙者79例（32.6%）；選擇膀胱病損切除手術者135例（55.8%）；腫瘤直徑≥3 cm者162例（66.9%）；術后進行化療者130例（53.7%）；進行化療的患者中，選擇膀胱內(nèi)灌注化療者118例（90.8%）。患者腫瘤復發(fā)時間最短為2.8個月，最長隨訪時間為89.5個月，平均無瘤生存期為（29.1±14.6）個月，4例患者失訪。

2.2 單因素分析膀胱癌復發(fā)的影響因素 化療可能為腫瘤復發(fā)的影響因素（P＜0.05），兩組患者性別、年齡、腫瘤分期、飲酒、吸煙、手術方式、腫瘤直徑、化療方式比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 單因素分析影響膀胱癌復發(fā)的因素 n（%）

2.3 COX回歸分析膀胱癌復發(fā)影響因素 以膀胱癌復發(fā)為陽性結局，隨訪時間為因變量，將患者腫瘤分期、化療方式、手術方式3個可能影響復發(fā)的影響因素轉化為啞變量，建立多因素COX回歸模型。結果顯示：患者的化療方式是膀胱癌復發(fā)的獨立影響因素（P＜0.05）；與膀胱內(nèi)灌注患者相比，全身化療的患者膀胱癌復發(fā)風險更高（OR＝28.513，95%CI：3.241～250.877，P＜0.05），見表2。

表2 COX回歸分析膀胱癌復發(fā)的影響因素

以性別分層，膀胱內(nèi)灌注患者的生存率均高于其他化療方式；以年齡分層，各年齡組膀胱內(nèi)灌注患者的生存率均高于其他化療方式，見圖1。

圖1 分層后不同化療方式的膀胱癌患者生存曲線

2.4 各影響因素的生存曲線比較 不同性別、年齡、化療方式的膀胱癌患者生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；化療患者130例，其中36例復發(fā)，94例未復發(fā)，平均生存時間為（58.8±5.6）個月；未化療患者112例，其中15例復發(fā)，97例未復發(fā)，平均生存時間為（52.5±1.5）個月；未化療患者生存率高于化療患者生存率（χ2=9.6，P＜0.05），見圖2。

圖2 各因素的膀胱癌患者生存曲線

3 討論

本研究通過對242例膀胱癌患者的臨床資料進行比較，發(fā)現(xiàn)化療患者腫瘤復發(fā)率更高。膀胱癌易復發(fā)，表現(xiàn)為易發(fā)性、多發(fā)性，包括多發(fā)性病灶與高級別[4]，單一的膀胱癌手術治療效果不佳，臨床上以綜合治療為主，術后進行化療以鞏固治療效果[5]。患者化療時腫瘤復發(fā)率更高，可能原因是選擇化療的患者腫瘤級別較高、腫瘤多發(fā)、低分化，腫瘤浸潤越深，術后進行灌注化療時藥物難以在深層處達到有效濃度，從而增加了術后復發(fā)的可能性[6]。

本研究多因素COX回歸模型結果顯示，患者的化療方式是膀胱癌復發(fā)的獨立影響因素，其中，與膀胱內(nèi)灌注患者相比，全身化療的患者膀胱癌復發(fā)風險更高。提示全身化療比膀胱內(nèi)灌注更容易引起膀胱癌復發(fā)。分別以性別和年齡分層，針對化療方式繪制單獨生存曲線可見，各組膀胱內(nèi)灌注患者的生存率均高于其他化療方式。患者選擇膀胱內(nèi)灌注可能減少腫瘤復發(fā)，延長無瘤生存時間，改善預后。據(jù)報道，膀胱癌患者術后行膀胱灌注化療對于防止術后膀胱癌的復發(fā)有積極作用，術后進行膀胱灌注化療的患者，1～2年內(nèi)膀胱腫瘤的復發(fā)率低于未進行膀胱灌注治療者[7]。膀胱內(nèi)灌注治療能破壞電切手術時播散的腫瘤細胞，殺傷殘留在手術創(chuàng)面的腫瘤細胞，殺傷肉眼不能辨認的腫瘤組織[8]。

Kaplan-Meier生存分析曲線結果中，未化療患者生存率高于化療患者，化療并未明顯改善患者的預后，可能原因是未化療患者處于腫瘤早期，及時手術使患者復發(fā)率降低。研究顯示，107例接受全膀胱切除的患者中，術后經(jīng)病理診斷為Ta、T1期腫瘤患者的5年實際生存率分別為100%、80%。因此，對預期壽命較長的Ta～T1期膀胱腫瘤，由于其具有較高腫瘤進展風險，如腫瘤較大或數(shù)目較多時，通常推薦行全膀胱切除術[9]。有研究報道，行立即全膀胱切除術的患者在術后長期癌癥特異性生存率高達85%～90%[10]。上述研究均證實了全膀胱切除術對膀胱癌患者治療的安全性和有效性[11]。

研究已證實吸煙為膀胱惡性腫瘤最主要的致病因素，約50%的膀胱惡性腫瘤是由于吸煙引起的[12]。吸煙對膀胱癌預后的影響雖存有爭議，但大部分研究認為吸煙增加了膀胱惡性腫瘤復發(fā)的風險[13]。膀胱癌的發(fā)病率和病死率表現(xiàn)出明顯的性別差異，女性的發(fā)病率低于男性，以往研究顯示，腫瘤分期相同時，男性患者的預后優(yōu)于女性[2]。多項研究表明，膀胱癌好發(fā)于老年人，且70歲以上老年人居多[14-15]。而本研究結果顯示，吸煙、性別和年齡與膀胱癌復發(fā)無明顯關聯(lián)，這些因素是否能獨立預測膀胱癌的復發(fā)仍需大樣本量的進一步研究。

綜上所述，膀胱癌患者進行膀胱內(nèi)灌注化療可減少腫瘤復發(fā)，改善患者預后，患者應及時手術并化療，降低復發(fā)率。但本研究為回顧性研究，且病例數(shù)較少，有待擴大樣本量的前瞻性臨床研究進一步論證。