老年肺部磨玻璃影患者的影像學特征及術后病理分析

蘇 雷 張 毅 高 艷 魏 兵 李元博王騰騰 錢 坤 王雷明

(1.首都醫科大學宣武醫院胸外科, 北京 100053； 2.首都醫科大學宣武醫院放射科，北京 100053； 3.首都醫科大學宣武醫院呼吸暨危重癥科,北京 100053； 4. 首都醫科大學宣武醫院病理科, 北京 100053 )

肺部磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)的定性診斷和外科治療策略已成為臨床工作的研究熱點[1-4]。其中的老年患者是一個不能忽視的特殊群體[1,3,4-9]。本研究對國家老年疾病臨床醫學研究中心-國家老年肺結節多學科診療聯盟-首都醫科大學宣武醫院胸外科收治的年齡大于60歲的老年GGO患者的一般臨床資料和術后病理結果進行了回顧分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2017年1月至2019年12月首都醫科大學宣武醫院胸外科收治的281例年齡大于60歲的GGO患者，年齡60～83歲，平均年齡(67.0±5.3)歲，其中男性患者83例(29.5%)，平均年齡(68.2±6.1)歲，女性患者198例(70.5%)，平均年齡(66.5±4.9)歲。本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關的識別物識別的信息，屬于免除倫理審查。每位患者均簽署知情同意書。

1.2 影像學資料

收集在肺窗(設定條件120 kV，110 mAs)表現為GGO的病例。GGO的影像學特征包括形態、邊緣征象、內部征象、正電子發射計算機斷層顯像(positron emission computed tomography, PET-CT)和動態觀察結果。將Kakinuma等[10]在2016年提出的針對GGO影像學特征的“三分類法”的第一類即純GGO(pure GGO, p-GGO)細分為Ⅰ型：均勻型p-GGO；Ⅱ型：非均勻型p-GGO；Ⅲ型和Ⅳ型分別是“三分類法”中的第二類的異質性GGO(heterogeneous GGO，h-GGO)和第三類的部分實性GGO(part-solid GGO)，前者是指僅在肺窗可見實性成分的GGO病變，而后者則是在肺窗和縱隔窗均可見實性成分的GGO[2-5]。

1.3 手術方法

根據術前定位標志或術前規劃確定病變部位，并在術中獲取病變組織，對于周圍性GGO，用內鏡切割縫合器(Endo-GIA)楔形切除病變所在部位肺組織；對于肺實質內深在的GGO病變，通過解剖肺段切除的方法獲取病變組織[2-5,7]。根據術中冰凍病理結果及患者耐受情況確定術式。

1.4 術中及術后病理

依據2011年國際肺癌研究協會(International Association of the Study of Lung Cancer，IASLC)發布的肺腺癌分類[4]由首都醫科大學宣武醫院病理科胸部腫瘤專業組醫師做常規病理診斷和分子病理分析。著重描述病灶大小、病理及亞型分析，細胞核增殖指數Ki-67，是否發生肺泡內浸潤(spread through air spaces，STAS)、脈管浸潤、臟層胸膜受累或淋巴結轉移等。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 患者影像學特征

1) 病變部位：病變位于右肺上葉107例(38.1%)，右肺中葉30例(10.7%)，右肺下葉45例(16.0%)，左肺上葉67例(23.8%)，左肺下葉32例(11.4%)，詳見表1。

2) 病變大小：GGO的最大徑均值為(13.3±7.5)mm，其中包括96例(34.2%)亞厘米(影像學最大徑小于10 mm的病變)GGO和185例(65.8%)大于等于10 mm的GGO。30例(10.7%)良性GGO病變患者最大徑均值明顯小于111例浸潤期肺癌(invasive adenocarcinoma，IA)的最大徑均值[(9.2±5.5)mmvs(18.4±8.1)mm，P=0.045]，卻明顯大于75例浸潤前期病變的影像學最大徑均值[(9.2±5.5)mmvs(8.9±3.5)mm，P=0.036]，詳見表1。

3)GGO分型：Ⅰ型GGO病例97例(34.5%)，Ⅱ型GGO病例119例(42.3%)，Ⅲ型和Ⅳ型病例分別為51例(18.2%)和14例(5.0%)。

4)觀察時間：自發現肺部GGO至住院治療的時間平均為(13.5±23.3)(0.1～120)個月，其中GGO病變無明顯變化者為205例(73.0%)，病變直徑增大者63例(22.4%)，密度增高者6例(2.1%)，直徑增大的同時伴密度增高者7例(2.5%)。 平均隨訪觀察時間顯示，良、惡性GGO病變間的差異無統計學意義[(12.4±20.8)個月vs(13.6±23.6)個月，P=0.322]。

2.2 切除范圍

亞肺葉切除193例，其中楔形切除術151例(53.7%)，肺段切除術42例(14.9%);肺葉切除88例(31.3%)。

2.3 術后病理

1)病變性質：30例(10.7%)患者的術后病理為良性病變，其中11例肺部淋巴結增生，5例細支氣管腺瘤，5例肉芽腫性炎，3例肺腦膜上皮瘤樣增生，3例血管擴張，2例硬化性肺泡細胞瘤和1例肺泡上皮增生；75例(26.7%)為非小細胞肺癌的浸潤前期病變，其中22例非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)和53例原位癌(adenocarcinoma in situ,AIS)，病灶最大徑分別為(4.9±3.7)mm和(7.6±2.7)mm(P=0.000)；65例(23.1%)微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)和111例(39.5%)IA的病灶最大徑分別為(8.3±3.1)mm和(15.2±8.0)mm(P<0.001)。

2)病理亞型：有19例MIA和107例IA觀察到明確的病理亞型分型，其中2例(1.6%)微乳頭為主型(micropapillary predominant pattern,MPP)，7例(5.6%)乳頭為主型(papillary predominant pattern,PPP)，67例(53.2%)貼壁為主型(lepidic predominant pattern, LPP)，49例(38.9%)腺泡為主型(acinar predominant pattern, APP)。

3)局部浸潤及轉移：在111例 IA病灶中可以觀察到6例(5.4%)發生局部肺泡內浸潤，2例(1.8%)發生脈管浸潤，25例(22.5%)累及臟層胸膜，1例(0.9%)發現縱隔淋巴結轉移(N2)。沒有發現N1病例。

4)細胞核增殖指數Ki-67：通過對術后病變組織的特殊免疫組織化學染色，可以觀察到在良性病變、浸潤前期病變、微浸潤病變和浸潤期病變的Ki-67指數分別為(2.7±1.9)%、(3.5±2.8)%、(5.2±3.5)%和(9.9±9.2)%。其中，與浸潤期病變相比，浸潤前期病變、微浸潤病變的Ki-67指數的差異有統計學意義(P<0.01)，詳見表1 。

表1 臨床資料 Tab.1 Clinical data

2.4 GGO分型與術后病理結果的相關性分析

1)GGO分型和術后病理類型的關系：281例患者的GGO分型與術后病理結果存在顯著相關性(P<0.01,r=0.365)，詳見表2 。

表2 GGO分型與術后病理類型的相關性Tab.2 Correlation between GGO classification and postoperative pathology n(%)

2)GGO分型和肺癌病理亞型的關系：數據統計結果顯示，GGO分型與肺癌病理亞型存在顯著相關性(P<0.05,r=0.276)，詳見表3。

表3 GGO分型與術后病理亞型的關系Tab.3 Correlation between GGO classification and pathological subtypes of lung cancer ]

3)GGO分型與局部浸潤和轉移之間的相關性分析:在111例IA病灶中觀察到有6例(5.4%)發生局部肺泡內浸潤，對應病理亞型：1例MPP，2例LPP，2例APP和1例伴有鱗狀細胞化生的IA；2例(1.8%)發生脈管浸潤，亞型為1例MPP和1例APP；25例(22.5%)累及臟層胸膜的病理亞型包括1例MPP、3例PPP、11例LPP、9例APP和1例伴有鱗狀細胞化生的IA；1例(0.9%)發現縱隔淋巴結轉移(N2)的病理亞型為APP。

GGO分型與局部浸潤和轉移的相關分析顯示，Ⅰ～Ⅳ型GGO與肺癌發生STAS(P<0.05,r=0.175)及胸膜浸潤(P<0.01,r=0.236)存在顯著相關性，與脈管轉移(P>0.05,r=0.042)和淋巴結轉移(P>0.05,r=0.079)的相關性沒有統計學意義，詳見表4。

4)Ki-67指數與GGO分型之間的關系：Ⅰ～Ⅳ型GGO與術后病理組織的Ki-67指數存在顯著相關性(P<0.01,r=0.302)，詳見表4 。

表4 GGO分型與肺癌局部浸潤和轉移以及 Ki-67指數之間的關系Tab.4 Correlation between GGO typing and local invasion, metastasis and Ki-67 index of lung cancer

2.5 住院天數及隨訪

本組患者住院時間5～25 d，平均住院時間(10.9±3.6)d。均行術后隨訪，目前隨訪時間為期1～2年，未發現復發病例。

3 討論

隨著生活水平的提高，我國的人均壽命不斷延長。隨著醫療水平的不斷提高以及胸部CT掃描的廣泛應用，越來越多的以GGO為影像學表現的老年患者受到臨床醫生的關注[2,5-9,11]。由于老年群體的個體差異性更為明顯，對老年患者GGO影像學特征的分析和預判是制定針對性診療策略的關鍵。

很多研究者[2,4,7,10,12-15]，曾對GGO屬于“惰性”腫瘤或“癌前期病變”進行討論。筆者[2]曾對29例最大徑在20～30 mm的20例p-GGO和9例實性成分比例(consolidation tumor ratio，CTR)≤0.3的h-GGO的術后病理結果進行回顧分析，發現只有1例為硬化性肺泡細胞瘤的良性病變，其余28例惡性病變中包括了7例MIA和21例IA。本組GGO影像學最大徑均值顯示，30例良性GGO病變患者最大徑均值明顯小于111例IA的最大徑均值，卻明顯大于75例浸潤前期病變的影像學最大徑均值。在96例亞厘米GGO的病變中，良性病變、浸潤前期病變、MIA和IA的比例與筆者之前報告[7]中的數據接近。從平均隨訪觀察時間看，良、惡性GGO病變間的差異沒有統計學意義。由此看出，除了GGO病變的大小和觀察時間，GGO自身的影像學特征似乎更為重要。

基于此，筆者對本組281例患者的胸部CT掃描所表現的GGO進行分型。Kakinuma 等[10]曾在2016年提出基于GGO影像學特征的“三分類法”：第一類是純GGO(p-GGO)，第二類是僅在肺窗可見實性成分的異質性GGO(h-GGO)，第三類就是在肺窗和縱隔窗均可見實性成分的部分實性GGO(part-solid GGO)。筆者在臨床實踐中發現，該分類中的第一類即p-GGO在影像學所表現的內部征象也存在均勻程度(如薄絮狀等)的差異，并推測與術后病理診斷存在可能的相關性[2-3]。因此就把“三分類法”中的第一類GGO細分為均勻型p-GGO(Ⅰ型)和非均勻型p-GGO(Ⅱ型)，而把其中的異質性GGO和部分實性GGO分別歸類于Ⅲ型和Ⅳ型。

按照筆者定義的分類方法，該組中4個亞型GGO例數分別為97(34.5%)，119(42.3%)，51(51.4%)和14例(5.0%)。按照以往文獻[4,10,12-14]報告的數據，這些密度均勻的純GGO應該大多數是“癌前期病變”或“惰性病變”。從本組病例術后病理結果的分析可以看到，GGO分型與術后病理結果存在顯著相關性。即使為Ⅰ型GGO病變，術后病理也只有10.3%的患者在術后病理證實為良性病變，提示在胸部CT掃描中表現為“純GGO”，已不僅僅是“惰性”病變或癌前期病變，已經有浸潤前期和浸潤期病變的風險。本研究中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型術后為浸潤期病變的比例分別為22.7%、40.3%、54.9%和92.9%(P<0.001)，術后病理結果的差異提示，Ⅱ型以上GGO的影像學表現具備某種程度的“惡性特征”，初步印證筆者之前的推斷。

根據2011年國際肺癌研究協會(IASLC)發布的肺腺癌分類標準[4,14]，本研究顯示，不同GGO亞型與術后病理亞型存在可能的關聯(P<0.05,r=0.276)，但之間的相關性還需要更多的臨床資料進行分析和驗證。需要注意的是，在亞厘米的惡性GGO病變中，可以觀察到1例(9.1%)MPP、4例(36.4%)LPP、6例(54.5%)APP。

肺泡內浸潤、脈管轉移、胸膜浸潤和淋巴結轉移都被認為是早期肺癌局部復發和轉移的高風險因素[1-4,8,12-17]。本研究顯示，GGO亞型與肺癌發生STAS和胸膜浸潤現象存在顯著相關性(r=0.175，r=0.236)。由亞組分析可以看到，Ⅰ型GGO病變發生肺泡內浸潤的可能性較低，但仍有脈管轉移和累及臟層胸膜的風險；Ⅱ型以上GGO病變發生肺泡內浸潤、脈管轉移、累及臟層胸膜和淋巴結轉移的可能性較大。

本研究顯示，在術后病理中浸潤前期病變、微浸潤病變的Ki-67指數和浸潤期病變比較差異有統計學意義(P<0.001)。通過Ki-67指數在不同GGO分型中的比較，一定程度上反映出不同類型GGO所對應腫瘤細胞的增長速度。

在老年GGO患者的外科治療上，通過對GGO影像學特征的分析和分型，可以對術后病理做出初步預判，作為評估腫瘤根治性、手術安全性和患者耐受性的重要依據[2,5,6,8-11]。本組中的術式以亞肺葉切除為主，但需要根據術中病理報告確定附加區域或系統淋巴結切除[8-11,17-18]。本組無死亡病例和發生嚴重并發癥者。

通過對該組病例的術后病理結果的回顧分析，可以看到，老年GGO患者應該受到高度關注，即使是影像學表現為亞厘米的純GGO的患者也需要密切關注、定期隨訪。在2016年更新的針對非小細胞肺癌的TNM分期(第8版)中，已經把Part-solid GGO實性成分的大小作為“T”分期的標準，但沒有包括p-GGO和h-GGO[4,10,14]。Suzuki等[12]認為，GGO的實性成分才是影響預后的獨立因素，“不適合”把p-GGO和h-GGO列為“T1a”。筆者認為是否需要和如何把不同類型的p-GGO和h-GGO也列為“T1a”的評估指標，值得用更多的臨床數據進一步探討。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明蘇雷：提出研究思路、進行論文撰寫和修改；張毅、李元博、王騰騰、錢坤：外科手術及臨床資料收集和數據處理；高艷、魏兵：胸部影像學的判定和觀察隨訪；王雷明：病理資料分析和審核。