電磁導航支氣管鏡在肺外周病變診斷及治療的臨床應用

譚曉剛 張 毅

(首都醫科大學宣武醫院胸外科，北京 100053)

盡管治療方法日益更新，在世界范圍內肺癌發病率雖位居第二，但病死率仍高居首位[1]。 隨著社會經濟水平的不斷提髙，人們的健康意識不斷增強，低劑量螺旋電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)應用于肺癌高危人群中的篩查越來越普及，肺外周病變(peripheral pulmonary lesions，PPLs)發現概率也隨之增加[2]。但低劑量螺旋CT篩查中96.4%的肺結節術后病理被證實為假陽性[3]。因此術前明確PPLs的性質具有重要臨床意義。微創診斷PPLs技術手段有常規纖維支氣管鏡檢查、CT引導下肺穿刺活檢、經支氣管超聲針吸活檢(endobronchial ultrasound，EBUS)、診斷性手術等方法。

常規纖維支氣管鏡由于直徑較大，無法到達五六級以遠的支氣管。其在支氣管內探查，既不能準確定位肺結節，又不能測量活檢鉗與肺結節的距離，對惡性結節的診斷靈敏度為14%～63%，而且很容易對支氣管或者肺葉造成損傷[4]。EBUS可對小氣管360°超聲掃描，因此可以區分固體腫瘤組織與含氣肺實質，對惡性結節診斷達到近80%的靈敏度[5]。雖然可以避免氣胸的發生，但其對直徑不足20.0 mm、處于外1/3肺野的病灶依然很難準確定位。B超或CT引導下肺穿刺活檢對PPLs診斷率較高，但氣胸發生率高達 3.1%～41.7%，且增加了患者的輻射暴露[6-7]，也存在部分病灶難以到達，以及腫瘤胸膜轉移的潛在風險。目前，手術活體組織檢查(以下簡稱活檢)仍是金標準，但其創傷大，有基礎心肺疾病的患者更不適于手術活檢。對于PPLs最佳的診斷方法目前仍沒有定論。

電磁導航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB)是解決此難題的良好工具，它將高清支氣管鏡與電磁導航系統相結合，通過將胸部CT圖像導入虛擬支氣管鏡導航系統，建成虛擬支氣管樹，在軟件中設定病灶目標，軟件生成導航路徑，確定病灶目標支氣管，支氣管鏡根據導航路徑引導至PPLs進行定位、活檢或治療，突破了傳統支氣管鏡僅能進入段支氣管的技術瓶頸，提供了新的微創診治方法。其適用范圍包括：①肺部周邊可疑病灶(如：肺感染性疾病、肺部腫瘤、肺間質性疾病等)的診斷；②肺部周邊病灶的治療，如ENB引導射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)及ENB引導微波消融(microwave ablation，MWA)等；③微創胸外科手術及肺癌放射治療(以下簡稱放療)的準確定位。本文將對ENB在肺外周病變診斷及治療的臨床應用現狀及進展做一綜述。

1 ENB在PPLs診斷方面的應用

Gildea等[8]于2006年首次發表了ENB的大規模前瞻性臨床研究，74%的肺部病灶成功活檢(40/54)，74.4%惡性病變確診(32/43)。包括29家醫院(歐洲和美國37個電磁導航支氣管鏡檢查中心)共納入1 215例患者的NAVIGATE研究[9-10]，是迄今為止規模最大的前瞻性多中心ENB研究。為確保陰性或不確定的結果為真陰性結果，進行了嚴格的至少2年的隨訪。1年及2年的隨訪結果分別于2019年[9]及2022年[10]發表。其中49.1%的PPLs直徑小于20.0 mm。94%的患者完成了ENB導航并成功獲取標本，平均5 min路徑規劃時間，而ENB操作時間約25 min，1個月和1年的隨訪完成率分別為99%和80%。44%的病灶為惡性，ENB診斷惡性腫瘤的特異度、陽性預測值、靈敏度和陰性預測值分別為100%、100%、69%和56%，1年后確認總的診斷準確率為73%。隨訪2年后確認的診斷準確率為67.8%，診斷惡性腫瘤的靈敏度62.6%，較1年的隨訪數值有所下降。NAVIGATE的患者研究[9-10]報道氣胸的總體發生率為4.3%，但僅2.9%的患者需住院處理或胸腔閉式引流，只有0.7%的4級以上呼吸衰竭和1.5%的2級以上出血風險。正因為ENB安全性高，有研究[11-12]顯示ENB技術可應用于高風險患者如合并重度慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者以及肺移植患者新發肺結節的診斷。Towe等[11]綜合分析NAVIGATE研究中448例COPD患者及541例非COPD患者，兩組ENB術后并發癥差異無統計學意義(7.4%vs7.8%，P=0.90)，非COPD患者氣胸發生率高于COPD患者(2.7%vs3.7%，P=0.47)，進一步多因素分析顯示COPD并不是并發癥的危險因素。ENB檢查對肺移植患者也一樣適用，Panchabhai等[12]聯合快速細胞病理判讀技術(rapid on-site evaluation, ROSE)利用ENB對10例肺移植術后新發PPLs的患者進行活檢，其中2例診斷為肺癌、1例陰性、7例診斷為感染性病變。

正因為安全微創，并發癥少，單獨應用ENB檢查陽性率介于67%～84%[13]，為提高ENB診斷陽性率，許多學者聯合其他診斷操作或儀器做了許多有意義的嘗試。黃海濤等[14]將ENB與r-EBUS相結合，同時聯合使用細針穿刺、細胞刷檢、活檢，肺結節診斷陽性率達到90%。與CT或B超引導下穿刺活檢不同，由于ENB操作過程中缺乏實時確認，其診斷周圍型肺結節時受到限制。有學者[15]比較了62例連續接受ENB和ENB聯合錐形束CT(cone beam computer tomography,CBCT)檢查位于外2/3肺野的肺結節患者的數據，在單變量分析中，ENB聯合CBCT的診斷率為74.2%，單獨ENB為51.6%(P=0.05)。診斷率明顯提高。余敏等[16]利用ENB聯合支氣管內徑向超聲引導肺活檢對60 例患者的76 枚肺外周結節診斷。肺結節直徑為(1.8±0.6)cm，其中10個結節直徑小于1.0 cm。手術時間(29.8±8.6)min，導航(2.9±0.9)次，活檢(9.5±1.9)塊。76枚肺結節中55枚活檢病理確診，總診斷率72.4%，無2級及以上出血；8例患者術后出現氣胸，肺壓縮程度均小于30%，不必行胸腔閉式引流等處理。說明ENB聯合支氣管內徑向超聲引導肺活檢是診斷肺外周結節的一種安全、有效的方法，且對直徑≤1.0 cm的肺小結節也具有較高的診斷率，值得臨床推廣應用。

2 ENB在PPLs治療中的應用

2.1 ENB應用于PPLs定位聯合胸腔鏡手術

與CT引導下經皮肺穿刺定位相比，ENB在人體支氣管自然管腔內進行，沒有破壞胸膜，故出血、氣胸等并發癥發生率低，而且定位準確，尤其適用于肺多發結節的定位。Song等[17]對134例患者的164個結節進行了ENB引導染色標記，其中27例患有多發結節。ENB定位的平均持續時間為(29.4±15.7)min。定位成功率為94.5%(155/164)，均成功手術切除，未發生ENB相關并發癥，如氣胸或實質性出血。Mariolo等[18]對距離胸膜1 cm以上的小于10.0 mm的實性或混合性胸膜下結節、小于20.0 mm的實性結節和任何純磨玻璃樣結節進行亞甲藍定位，結果顯示48例患者中，實體結節30例，單純磨玻璃結節12例，混合結節6例。CT掃描的最大中位直徑為11(9，14)mm，而與胸膜表面的中位距離為12(6，16)mm。中位ENB時間為25(19，33)min。94%(48/45)定位成功，未報告與手術相關的并發癥。說明ENB是一種安全、準確的術前定位PPLs的方法。Jeong等[19]對7例患者的18個肺結節進行了ENB引導下的染料定位。肺結節的平均直徑為9.3(4～18)mm，胸膜到肺結節的平均距離為6(1～17)mm。ENB引導下經支氣管多染料定位成功率為94.4%(17/18)，沒有轉為開胸手術和圍手術期死亡。在這7例患者中，無氣胸，只有1例患者出現輕度支氣管內出血，但自行停止。ENB對多發結節的定位，不僅使患者避免了多次CT輻射的傷害[19-20]，還縮短了患者等待手術的時間。Bolton等[21]比較了肺結節微創手術前CT引導下定位與ENB引導下定位，發現兩種定位方法用時相近，但ENB定位后可立即手術，其等待時間明顯短于CT定位(26 minvs189 min)，分析原因為手術地點與CT術前定位地點不在同一房間，需要轉運患者并且如果等待上一臺手術結束再進行此臺手術，會大大增加定位與手術間隔時間。ENB僅通過一次麻醉即可完成肺部病灶的“診斷、定位、手術”的一體化診療模式，與微創胸外科優化融合，滿足了肺癌早發現、早診斷、早治療的臨床需求。

2.2 ENB應用于肺外周病變活檢

Ha等[22]回顧性分析了65例經ENB診斷為肺癌的患者資料，手術標本與ENB活檢組織病理學符合率達87.5%，15例腺癌患者中的14例標本量足以進行表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變檢測。NVIGATE研究[9]中86%的患者可獲取足夠標本用于基因檢測。以上研究證實ENB能取得足夠的活檢標本用于基因檢測，指導肺癌患者精準治療。

2.3 ENB引導經支氣管RFA及MWA治療的應用

早期非小細胞肺癌和部分肺轉移患者，手術切除是首選治療[23]，然而，因為合并癥或其他禁忌證的存在，并不是所有的患者都符合手術要求的條件。因此，對于無法忍受手術的患者，建議行立體定向體部放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT )或使用消融術(RFA、MWA等)。然而，經皮肺穿刺消融往往會導致并發癥，如氣胸、血胸、支氣管胸膜瘺和胸腔積液，發病率為15.2%～55.6%[24]。此外，經皮肺穿刺難以達到某些特定的目標解剖部位并且可能導致腫瘤胸膜轉移或者直接傳播。而ENB引導下消融可以有效減少這些嚴重并發癥[25]。Koizumi等[26]首次證明ENB引導下RFA是一種更安全、更有效的方法。但是，由于ENB管徑限制了RFA消融導絲的加熱半徑，ENB引導RFA僅適用于胸部薄層CT檢查直徑小于30 mm的病變[27]。相比RFA，ENB引導MWA治療因升溫速度快、熱效率高、高溫熱場較均勻、消融范圍大、消融時間短、凝固區壞死徹底等優點，越來越多地應用在肺部腫瘤消融中[28]。劉潔等[29]在9例無法進行胸外科手術的患者的12個高危肺結節進行了ENB活檢和MWA，肺結節中位直徑 13.5 mm，結節距離胸膜中位距離5.3 mm。所有結節導航規劃路徑到達后并使用徑向超聲探頭進行確認，活檢組織進行 ROSE評估。MWA成功率 83.3%(10/12)，其中脫靶的2處病灶均再次行CT引導下RFA。中位住院時間 3.0(2.0，3.0)d，術后短期隨訪未出現并發癥。Chan等[30]對25例患者的30個肺結節行ENB引導WMA，平均直徑15.1 mm。盡管一些肺結節需要消融2次，但最終達到100%消融成功率。并發癥包括4例胸痛，1例肺內出血，2例嚴重氣胸需要閉式引流。隨訪1年，無1例出現進展，證明了其有效性及安全性。隨著CT成像技術的發展，越來越多的同期多發肺部磨玻璃結節(synchronous multiple ground glass nodules, sMGN)被檢出。多數學者[31]認為其更可能是同期多原發肺癌(synchronous multiple primary lung cancers, sMPLC)，而非轉移性肺癌。雖然大多sMPLC為早期肺癌，首選手術治療，但仍面臨著病灶數量過多，手術無法全部切除的難題。手術聯合ENB引導MWA治療sMPLC為胸外科醫生提供了一個新的選擇，Qu等[32]在11例患者中觀察到37個病灶，其中手術切除16個、ENB引導MWA治療21個，只有1例患者出現術后氣胸和皮下氣腫，經對癥治療后成功出院。ENB引導下MWA的成功率和有效率均為100%，沒有發生其他嚴重并發癥或與手術相關的死亡。隨訪期間，所有患者均未發生局部轉移或復發。周超等[33]單孔電視輔助胸腔鏡手術(video-assisted thoracic surgery,VATS)聯合ENB引導MWA治療同時性多原發肺癌13例患者sMPLC總病灶數44個。治療小組在術前制定手術計劃時發現，即便肺功能允許，選擇肺楔形切除也無法保證符合腫瘤學原則的手術切緣和病灶的完整切除，最終手術切除31個，ENB引導下MWA治療13個。手術切除主病灶大小為(22.2±12.8)mm。MWA病灶大小為(10.2±5.8)mm。本組消融病灶距胸膜平均距離為(29.7±10.8)mm。術后追蹤觀察發現手術聯合MWA并不會增加患者圍術期風險，更重要的是可減少手術切除范圍，最大限度保留肺功能，具有一定的可行性和安全性。在另一較大樣本的單中心回顧性研究[34]中，65例患者接受ENB引導MWA，其中57例同時接受了VATS手術，共治療216個結節。在ENB引導下MWA治療的96個結節中，94個結節有磨玻璃樣陰影。通過混合錐束計算機斷層掃描證實了消融效率。外科手術切除了120個結節，其中106個結節有磨玻璃狀陰影。消融結節的平均大小為7.9 mm，切除結節的平均大小為10.2 mm。消融結節與胸膜或裂隙的距離為17.45 mm，切除結節與胸膜或葉裂的距離為7.29 mm。總惡性率為47.7%(103/216)，并發癥發生率低(65例)。在短期隨訪中，消融后靶區縮小1周，4～6個月后穩定。未發現局部復發或其他肺結節增大，證實ENB引導下MWA治療sMPLC是安全有效的。sMPLC的治療并沒有完整的臨床診治指南[31]，綜合周超等[33]和Zeng等[34]的研究，隨著ENB引導MWA治療肺結節的技術的日益成熟，手術聯合MWA為胸外科醫生治療sMPLC提供了一個新的選擇。手術切除主要病灶同時術中行淋巴結清掃，明確了sMPLC最高腫瘤T分期和縱隔淋巴結是否有侵犯的預后因素，從而指導術后個體化治療。而較小的并且距離胸膜較遠的結節行ENB引導MWA治療。既盡可能多地保留了肺功能，又不會增加患者圍術期風險，從而最大限度地治療sMPLC。手術聯合MWA治療sMPLC為肺癌的治療開辟了新的路徑，值得臨床推廣并繼續探索其臨床價值。

2.4 ENB在PPLs放射治療前精準定位應用

SBRT有時也被用作肺癌患者的局部治療，主要用于不適合手術的患者。在影像引導放療中，基準標志物能夠在各種成像技術下精準定位腫瘤位置，從而在局部放療過程中，實現對腫瘤實時跟蹤與定位。經胸放置基準標志物氣胸發生率較高，而ENB引導下放置基準標志物，不僅定位準確，氣胸發生率更低，提高了放療準確性和安全性。Bowling等[35]分析了NAVIGATE研究中258例經ENB引導放置基準標志物患者的臨床數據，其中99.2%的患者準確定位，每個患者平均放置(2.2±1.7)個標志物，94.1%(239/254)的標志物經過隨訪仍在原位，氣胸發生率為5.4%(14/258)，2級以上的不良事件率為3.1%(8/258)，沒有支氣管肺出血。Gaspard等[36]使用ENB引導經胸放置基準點的6例放療病例均成功放置了基準點，4例同時進行了支氣管鏡檢查。所有患者均進行SBRT，無需進一步干預。基準的總體保留率為80%，未發現并發癥，使用ENB引導放置基準點是安全有效的。

ENB技術杜絕了“等候觀察”，所有早期病變特別是肺外周病變可以及時發現和精確診斷，避免了病情延誤，并為VATS術前提供了精確的病理參考和手術標記，提高了肺手術的安全性和準確性，在肺癌介入治療上有著重要的意義。因為它的安全性和可靠性更高，ENB在未來有可能會改變肺部疾病的診斷和治療方式，從而緩解病情甚至治愈肺癌，為肺癌的治療開辟了新的路徑。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明譚曉剛： 綜述； 張毅：審校。