中醫藥治療多囊卵巢綜合征并胰島素抵抗的特征評價 及療效分析*

陳佩佩，毛萍，蔡三金，付先蕓，王薇

1 三峽大學 湖北宜昌 443002

2 三峽大學中醫臨床醫院 湖北宜昌 443000

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）患病率高達6%，是女性常見的難治性內分泌代謝性疾病。胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）在其病理生理進展中具有重要作用，研究發現，56.3%PCOS患者合并IR。針對PCOS-IR的患者，目前指南的推薦用藥為胰島素增敏劑（如二甲雙胍、羅格列酮等）治療，臨床常見胃腸道副反應，長期使用導致肝腎代謝負擔增加。

中醫藥治療PCOS在臨床廣泛應用，研究發現，中藥治療可以有助于調節月經周期、增強胰島素敏感性、降低LH水平、恢復排卵。但因臨床研究存在療效評價可信度低、臨床處方復雜多變的特點，致推廣和規范中醫藥治療PCOS-IR較為困難。本研究嘗試從較高質量的臨床隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）中篩選切實有效的中藥協定方作為臨床驗方，通過數據挖掘軟件對其組方特點進行分析；采用網狀Meta分析方法比較臨床驗方及其聯合二甲雙胍對降低IR及體質量指數（Body Mass Index，BMI）、改善黃體生成激素與卵泡刺激素的比值（Luteinizing hormone/Follicle stimulating hormone，LH/FSH）、提高妊娠率的差異，為推廣及篩選中藥治療方案、開發新藥及后繼的機制研究提供理論依據。

資料與方法

1 入選標準

1.1 納入標準 ①臨床隨機對照試驗。②診斷為PCOS且具有IR的患者。PCOS參照歐洲人類生殖與胚胎學會和美國生殖學會在荷蘭鹿特丹訂立的診斷標準。胰島素抵抗參照 2018 年《胰島素抵抗評估方法和應用的專家指導意見》采用穩態模型胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）≥2.69 作為診斷標準。③干預措施為中藥臨床協定方或合并二甲雙胍治療，對照組采用二甲雙胍治療。④觀察指標包括體重指數（BMI）、HOMA-IR、LH/FSH、妊娠率。

1.2 排除標準 排除會議報道、綜述、系統評價、Meta分析、網狀Meta分析，排除各數據庫重復收錄、無以上結局指標以及非臨床協定方治療的文獻，排除未采用二甲雙胍作為對照組的文獻。

2 檢索策略

計算機檢索CNKI，WanFang，VIP，PubMed，Web of Science數據庫中醫藥治療PCOS的RCT研究，檢索時限為各數據庫建立至2020年11月，中文檢索詞包括“多囊卵巢綜合征”“胰島素抵抗”“中醫藥”“隨機對照試驗”，英文檢索詞包括“Polycystic ovarian syndrome”“Insulin resistance”“Chinese medicine”“Randomized controlled trial”。由2位研究者獨立地對文獻進行篩選和資料提取并采用 Cochrane 系統評價法評價納入研究的質量。

3 中藥協定方處方特征分析

利用Microsoft Excel 2010 對錄入的二分類中藥資料進行求和排序以獲取中藥頻次統計。運用SPSS Modeler 軟件Apriori模版對25味高頻藥物進行關聯規則分析。

4 網狀Meta分析

采用Review Manager 5.3進行網狀Meta分析。異質性檢驗若

P

＞0.1且

I

＜50%，采用固定效應模型；若

P

＜0.1且

I

＞50%，采用隨機效應模型。應用Stata 16.0繪制網狀關系圖，漏斗圖篩查小樣本效應，評估發表偏倚；采用SUCRA 排序評價療效指標。

結 果

1 文獻篩選結果和基本特征

經文獻檢索及篩選，最終納入18項協定方RCT研究，見圖1。18項研究均為中文文獻，共1155名患者，其中對照組569名患者，實驗組589名患者，單個研究樣本量22～56名。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程

2 納入研究的質量評價

18項研究中有8項采用隨機數字表法，5項研究在文中僅提及“隨機”字樣，1項研究采用錯誤的隨機方法（按照患者進入臨床的先后順序），1項研究采用隨機數字法，1項研究采用計算機生成法，1項研究采用隨機信封法，1項研究采用Doll’S臨床病例隨機表法。所有研究均未提及是否采用分配隱藏。1項研究報告了盲法；所有研究數據完整，但均未提及選擇性報告、其他偏倚。納入研究的風險評價見圖 2。

圖2 納入研究的偏倚風險

3 臨床驗方處方特征和分類

3.1 頻數分析 共收集18張處方含62味中藥。其中使用頻率較高的依次為蒼（白）術、茯苓、菟絲子、甘草、香附、淫羊藿、黃芪、半夏、當歸等，見表2。

表2 處方藥物頻數分析

3.2 關聯規則 設置最小置信度為29%、最小支持度為85%、最大前項數為1、提升≥1，獲得的關聯網絡圖3。共得到藥對關聯規則9條，3味中藥藥組關聯規則3條，見圖3。

圖3 關聯網絡圖及關聯規則

4 網狀Meta分析結果

4.1 證據網絡 對HOMA-IR的影響共納入15項研究，926名患者，形成了15個雙臂研究；對BMI的影響共納入15項研究，873名患者，形成15個雙臂實驗；對LH/FSH的影響共納入17項研究，1095名患者，形成了17個雙臂實驗；對妊娠率的影響共納入6項研究，共357名患者，形成了6個雙臂實驗，均為直接比較，比較證據網絡關系圖如圖4所示，連線粗細對應2 個干預措施比較的 RCT 數目，圓點大小表示該干預措施的樣本量大小，見圖4。

圖4 各結局指標的證據網絡關系

4.2 偏倚風險評估 各結局指標的偏倚評估漏斗圖對稱程度一般，大部分研究主要集中于中上部，小部分研究分布于漏斗圖下部底部，提示有存在一定的發表偏倚、報告偏倚和小樣本效應的可能，見圖5。

圖5 各結局指標的偏倚評估漏斗

4.3 療效結果排序 HOMA-IR、BMI、LH/FSH采用隨機效應模型、妊娠率采用固定效應模型進行網狀Meta分析。SUCRA排序結果見圖6，①改善HOMAIR療效比較，中藥聯合二甲雙胍組（SUCRA=99.9%）＞二 甲 雙 胍 組（SUCRA=38.7%）＞中 藥 組（SUCRA=11.4%）；②降低BMI療效比較：中藥聯合二甲雙胍組（SUCRA=99.4%）＞中藥組（SUCRA=31.3%）＞二甲雙胍組（SUCRA=19.3%）； ③改善LH/FSH，中藥聯合二甲雙胍組（SUCRA=91.4%）＞中藥組（SUCRA=57.7%）＞二甲雙胍組（SUCRA=0.8%）；④提高妊娠率，中藥組（SUCRA=87.4%）＞中藥聯合二甲雙胍組（61.3%）＞二甲雙胍組（SUCRA=1.3%）。

圖6 各結局指標治療效果SUCRA排序

4.4 安全性分析 納入的18項研究中，16項提到了不良反應，其中8項報道了具體的不良反應信息，見表3。各組不良反應發生率由高到低分別為二甲雙胍組（15.1%）＞中藥聯合二甲雙胍組（8%）＞中藥組（0%），見表3。

表3 不良反應分析

討 論

PCOS-IR患者因持續的高胰島素水平作用于卵巢卵泡膜細胞和腎上腺細胞或通過直接抑制肝臟性激素結合球蛋白合成，產生過多的高雄激素，導致LH/FSH比例異常，從而阻礙卵泡的生長發育成熟和排出，臨床主要表現為月經遲閉、不孕等癥。因此，降低BMI水平、改善胰島素抵抗，恢復LH/FSH正常比值，最終調節月經周期及月經量、提高妊娠率為臨床治療的重要目標。中醫藥在PCOS-IR患者中使用廣泛，其中臨床協定驗方因具有配伍精當、療效顯著、易于推廣的特點，可作為治療PCOS中藥開發及機制研究的重要來源和基礎。本研究嘗試從開展了RCT的協定方入手，挖掘組方特點、常用藥物及其配伍；同時，采用網狀Meta分析的方法，評價比較中藥及其聯合二甲雙胍的臨床療效，為中醫藥治療PCOS-IR提供理論依據。

PCOS-IR病因復雜，以腎虛脾虛為本，痰濕、血瘀為標。脾虛運化失司，導致水液代謝障礙。在臨床治療中，化痰活血及補腎法均被證實能調控PCOS-IR患者糖、脂代謝，改善慢性炎癥狀態；補腎藥物還可顯著提高子宮內膜容受性。本研究表明，在PCOS-IR臨床驗方的使用中，蒼（白）術、茯苓、菟絲子為頻次最高的藥物。蒼（白）術燥濕健脾，茯苓淡滲利濕健脾，菟絲子補腎益精，三藥的大量使用符合PCOS-IR腎虛脾虛痰濕的病機特點，可作為中醫藥治療PCOS-IR的基礎用藥。

關聯規則分析發掘了蒼（白）術的三組高頻配伍。其中蒼白術與黃芪的配伍中，黃芪增強了健脾益氣及利水之功；蒼（白）術與化瘀藥丹參、川芎的高頻組合則有助于改善痰瘀互結證。黃連是本研究挖掘的是第三組與蒼（白）術高頻配伍的藥物，臨床研究顯示，黃連可良性調節胰島素抵抗通路中的關鍵蛋白表 達，改善PCOS-IR合并不孕癥患者內分泌指標，提高排卵率及臨床妊娠率。綜上，本研究的三組高頻組合與PCOS-IR與脾虛痰瘀互結及痰濕蘊而化熱的復雜病機相應，可作為臨床基礎方加減運用，并為后繼的藥物開發和機制研究提供一定的思路。

網狀Meta分析通過合并直接和間接數據比較了臨床驗方及二甲雙胍對PCOS-IR患者的治療效果。BMI與PCOS內分泌代謝紊亂之間存在高度相關性，增高的BMI可顯著放大和惡化胰島素抵抗，產生代償性高胰島素血癥，加重糖脂及性激素代謝紊亂。因此，降低BMI是改善PCOS臨床癥狀和降低IR的重要方面。根據本研究結果，中藥改善BMI優于常規劑量的二甲雙胍，可作為臨床選擇的依據。另外，本研究證實，中藥臨床驗方對LH/FSH的調控具有一定的優勢，該結論與現有的部分基礎研究結果一致，如有學者發現黃連小檗堿可降低PCOS大鼠血清LH水平，丹參酮可調控LH/FSH比值等。我們的研究進一步發現，在妊娠率的改善上，中藥顯著優于二甲雙胍。實驗表明，中藥可促進卵泡發育，其機制與抑制卵巢顆粒細胞的自噬及凋亡，提高細胞活力；上調黃體生成素受體、調控炎癥微環境有關。而針對二甲雙胍的研究發現其與PCOS女性的總體臨床妊娠率無關。該研究結果與我們的結論一致。在降低IR方面，盡管中藥具有一定的胰島素增敏劑樣作用，但并不優于二甲雙胍的作用。綜上，與二甲雙胍比較，臨床驗方盡管在直接改善IR上并無優勢，但在降低BMI、調控LH/FSH、提高妊娠率上有較好的療效，并有更少的副作用的發生。值得指出的是，中藥聯合二甲雙胍的治療各方面均優于單一治療方案。因此，臨床推薦二者聯合治療方案，以期達到最佳治療療效，并減少副作用的發生。