阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌患者的療效及對預(yù)后的影響

齊有濤 王東梅 白玉煥 孔令甲 敬長春 計(jì)蓓

聊城市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，聊城 252600

胃癌本身屬于一類危害較大且容易復(fù)發(fā)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤性疾病，隨著疾病的進(jìn)展以及浸潤，單獨(dú)手術(shù)治療已經(jīng)無法保證其的治療效果，而是需要在單獨(dú)手術(shù)治療基礎(chǔ)上增加藥物化療方案以達(dá)到阻礙癌灶進(jìn)一步進(jìn)展及惡化的目的。但傳統(tǒng)化療效果欠佳，缺乏特異性的化療窗口，甚至在某項(xiàng)調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，在5 年的調(diào)查時(shí)間內(nèi)，僅有10%的胃癌患者得以生存，預(yù)后表現(xiàn)也相對較差［1］。為此，在近年來的研究中開始追求進(jìn)一步的強(qiáng)化化療方案，以達(dá)到阻礙胃癌惡化及浸潤，延長患者生存時(shí)間的目的。靶向化療方案作為一種新型的治療方案，通過創(chuàng)造一個(gè)分子靶向驅(qū)動的方法，通過特異性的作用消除并減少惡性細(xì)胞的增殖及生長，由此最大程度地抑制胃癌的進(jìn)展及蔓延。阿帕替尼作為全球范圍內(nèi)第1 個(gè)用于治療胃癌的小分子靶向藥物，具有較強(qiáng)的抗血管生成的效果，在當(dāng)前臨床工作中被推薦可用于二線化療失敗的晚期胃癌的患者，因其療效突出被認(rèn)為是效果最好的單藥［2］。現(xiàn)聊城市第二人民醫(yī)院將阿帕替尼應(yīng)用到晚期胃癌患者治療方案中，結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

1、一般資料

采取隨機(jī)數(shù)字表法對聊城市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科自2019 年3 月至2020 年2 月收治的晚期胃癌88 例患者分組，各44 例。兩組一般資料相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：行病理學(xué)檢查確診，符合《胃癌診療規(guī)范（2018 年版）》［3］中晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)；二線及二線以上治療失敗者，既往未使用過替吉奧及阿帕替尼，病灶可量；卡諾夫斯凱計(jì)分（KPS）評分在80分以上；預(yù)計(jì)生存期在2 個(gè)月以上；知情同意本次實(shí)驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型良惡性腫瘤疾病者；存在骨髓抑制以及肝腎功能障礙或損傷者；有明確出血病灶或存在出血傾向者；無法控制的惡性高血壓；進(jìn)入研究的同時(shí)也接受了溶栓或抗凝治療。

表1 兩組晚期胃癌患者的一般資料比較

本次研究通過聊城市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會審核批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號：20190112。

2、方法

對照組給予替吉奧（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20113281）治療，根據(jù)患者的體表面積給藥，每天早晚各1 次，口服劑量為40～60 mg，連續(xù)用藥3周后，停藥1周，以4周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103），替吉奧的使用方法同對照組，同時(shí)每日給予患者口服阿帕替尼，每天1 次，每次850 mg，連續(xù)用藥3周后，停藥1周，以4周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

3、療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

⑴療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考實(shí)體瘤反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteriain solid tumors，RECIST）進(jìn)行分類，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）、進(jìn)展（progress，PD），以CR+PR 之和作為緩解率（response rate，RR），以CR+PR+SD 作為疾病控制率（disease control rate，DCR）［4］。⑵分別在治療前后抽取患者的空腹靜脈血，行離心機(jī)處理提取血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）對癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、癌相關(guān)糖類抗原（cancer-associated carbohydrate antigen，CA）19-9、腫瘤特異生長因子（tumor-specific growth factor，TSGF）水平測量。⑶Th1 和Th2 類細(xì)胞因子：Th1［γ-干擾素（interferon-γ，INF-γ）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］與Th2［白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4 和IL-10］細(xì)胞因子同樣采用ELISA法測量。⑷觀察并記錄不良反應(yīng)。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1、兩組晚期胃癌患者療效對比

觀察組與對照組相比疾病控制率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組晚期胃癌患者療效對比[例（%）]

2、兩組晚期胃癌患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平對比

治療后，觀察組與對照組相比，CA19-9、CEA 及TSGF水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見表3。

表3 兩組晚期胃癌患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平對比（）

表3 兩組晚期胃癌患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平對比（）

注：對照組給予替吉奧治療，觀察組給予替吉奧聯(lián)合阿帕替尼治療；CEA為癌胚抗原，CA為糖類抗原，TSGF為腫瘤特異生長因子

3、兩組晚期胃癌患者治療前后Th1 和Th2 類細(xì)胞因子水平對比

治療后，觀察組與對照組相比，INF-γ 及TNF-α 水平較高，IL-4、IL-10 水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見表4。

表4 兩組晚期胃癌患者治療前后Th1和Th2類細(xì)胞因子水平對比（）

表4 兩組晚期胃癌患者治療前后Th1和Th2類細(xì)胞因子水平對比（）

注：對照組給予替吉奧治療，觀察組給予替吉奧聯(lián)合阿帕替尼治療；INF-γ為γ-干擾素，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，IL為白細(xì)胞介素

4、兩組晚期胃癌患者治療期間不良反應(yīng)對比

兩組治療期間不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組晚期胃癌患者治療期間不良反應(yīng)[例（%）]

5、兩組生存情況對比

觀察組與對照組相比中位進(jìn)展時(shí)間較短、中位生存期較長，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見表6。

表6 兩組晚期胃癌患者的生存情況對比（月，）

表6 兩組晚期胃癌患者的生存情況對比（月，）

注：對照組給予替吉奧治療，觀察組給予替吉奧聯(lián)合阿帕替尼治療

討論

當(dāng)前臨床工作中針對晚期胃癌的治療仍然以化療為主，不過普遍臨床總效率較低，且緩解疾病的持續(xù)時(shí)間也較短［5-6］。盡管目前包括伊利替康、紫杉類在內(nèi)的三線化療方案均起到了較好的效果，但因各種原因仍然導(dǎo)致上述治療方法無法得以廣泛推廣，這也對新型化療方式的科學(xué)性及有效性提出了更高要求［7-9］。近年來，分子靶向治療憑借其能夠精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞的同時(shí)也能夠保護(hù)正常細(xì)胞的作用優(yōu)勢，獲得了廣泛應(yīng)用，且患者經(jīng)過該方法治療期間不容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，安全性得以認(rèn)可［10-12］。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，用于治療乳腺癌、腸癌以及肺癌的腫瘤靶向藥物種類以及搭配方式也不斷增多，不過用于治療胃癌的靶向藥物以及相關(guān)研究仍不足，需要更多的研究及文獻(xiàn)對其提供支持［13-15］。

替吉奧作為一種5-氟尿嘧啶類藥物，其中涵蓋了替加氟、奧替拉西鉀與吉美嘧啶所構(gòu)成，被認(rèn)為是當(dāng)前臨床工作中一類可以口服且生物利用率較高的抗癌藥物，多用于二線治療，不僅可阻礙疾病進(jìn)展，且安全性較高［16-17］。阿帕替尼作為一種應(yīng)用較為廣泛的小分子血管內(nèi)皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑，其臨床作用機(jī)制在于能夠與細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（VEGFR-2）的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生選擇性的競爭作用，以此對VEGFR-2 自動磷酸化產(chǎn)生抑制效果，從而有效地阻斷下游信號傳導(dǎo)，最終達(dá)到抑制腫瘤組織新生血管生成的目的［18-20］。在既往研究報(bào)道中，阿帕替尼的應(yīng)用顯示出了較高的臨床優(yōu)勢性以及生存獲益性，在用于晚期胃腺癌以及胃-食管結(jié)合部腺癌的三線及以上治療中獲得了顯著效果。早在2014 年底，阿帕替尼已經(jīng)經(jīng)過了我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，成為了全球第1 個(gè)可參與二線及以上化療失敗晚期胃癌的小分子靶向治療藥物［21-22］。

在本次研究中，聊城市第二人民醫(yī)院就阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌患者的療效及對腫瘤標(biāo)志物、Th1 和Th2 類細(xì)胞因子水平的影響進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，二者聯(lián)合用藥明顯改善了患者的臨床癥狀及體征，DCR表現(xiàn)較高，可有效地阻礙疾病的進(jìn)展，以此幫助延緩患者的生命，與既往報(bào)道基本一致［23-24］。同時(shí)經(jīng)過該聯(lián)合用藥治療后，患者的血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CEA 及TSGF 水平明顯降低，可見在加用了阿帕替尼后更好地對腫瘤新生血管的生成產(chǎn)生了較高的抑制作用，發(fā)揮較強(qiáng)的抗腫瘤目的［25-16］。另外，機(jī)體Th 細(xì)胞主要分布為Th1 和Th2 共2 種亞群，其中Th1 主要參與了細(xì)胞免疫，多分泌出大量的INF-γ及TNF-α細(xì)胞因子，而Th2細(xì)胞則參與的是體液免疫，其主要作用在于可輔助B細(xì)胞分泌出較多的抗體分泌細(xì)胞，以此分泌出IL-4、IL-10 等細(xì)胞因子，因此可以認(rèn)為Th 細(xì)胞的動態(tài)平衡對機(jī)體免疫系統(tǒng)具有重要的臨床意義［27-28］。在本次結(jié)果中，通過聯(lián)合化療的應(yīng)用，患者的Th1和Th2類細(xì)胞因子得到顯著調(diào)節(jié)，也證實(shí)加用了阿帕替尼后，患者的免疫功能得以提高。另外，阿帕替尼的應(yīng)用也改善了患者的生存情況，但并未增加不良反應(yīng)，綜合應(yīng)用優(yōu)勢性較高［29-30］。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌患者可有效改善患者的臨床癥狀及體征，改善血清腫瘤標(biāo)志物、Th1 和Th2 細(xì)胞因子水平，生存情況更好，同時(shí)在治療期間并不會增加不良反應(yīng)，安全性較高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突