亞低溫輔助治療后顱腦損傷患者顱內壓的動態變化及其與神經損傷的相關性

朱周晗 杭成

顱腦損傷是臨床上常見的外傷類型，隨著近年我國交通、建筑等行業的快速發展，車禍傷、墜落傷所引起的顱腦損傷發生率也日益增多，病情危重且致殘率、致死率均較高，給患者本人、家庭及社會均造成了較大的負擔[1]。顱腦損傷后神經功能的損害一方面與外界暴力的直接損害作用有關，另一方面也與傷后局部組織毒副代謝產物增多、腦組織水腫后顱內壓（ICP）持續升高的繼發性損害作用有關。在臨床實踐中，減輕繼發性損害因素對神經功能的持續性破壞是治療的關鍵[2-3]。亞低溫是近年來興起的治療手段，通過降溫措施來降低腦組織的代謝率并抑制多種毒副代謝產物的產生，有利于阻斷顱腦損傷后繼發性損害因素所持續產生的神經損傷效應[4]。為了明確亞低溫用于顱腦損傷治療的價值，本研究具體分析了亞低溫輔助治療后顱腦損傷患者ICP的動態變化及其與神經損傷的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

參照納入及排除標準選擇昆山市中醫醫院2015年2月-2018年2月收治的顱腦外傷患者作為研究對象，共68例。納入標準：（1）有明確的顱腦外傷病史；（2）入院后經CT檢查證實顱腦損傷；（3）傷后24 h內入院；（4）格拉斯哥昏迷評分（GCS）≤8分。排除標準：（1）存在亞低溫治療禁忌證；（2）既往有腦梗死、腦出血等病史；（3）合并精神疾病；（4）合并慢性感染、自身免疫性疾病。采用隨機數字表將其分為兩組，每組34例。觀察組男21例，女13例；年齡32～48歲；受傷時間（1.19±0.18）h；車禍傷17例，墜落傷12例，其他致傷原因5例。對照組男20例，女14例，年齡32～46歲；受傷時間（1.23±0.16）h；車禍傷16例，墜落傷13例，其他致傷原因5例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究研究獲得醫院倫理委員會批準，取得患者知情同意。

1.2 方法

兩組入院完善術前檢查后積極進行手術治療，同時進行脫水、糾正水電解質紊亂及酸堿失衡、抗感染、清除自由基、營養神經等治療，后期根據患者病情進行高壓氧治療。觀察組在上述治療的基礎上加用亞低溫輔助治療，方法如下：在患者背部放置冰毯并檢測腋窩溫度，將含有異丙嗪（開封制藥集團有限公司，國藥準字H41022986）50 mg、哌替啶（青海制藥廠有限公司，國藥準字H63020022）100 mg 的 50 ml 0.9% 氯化鈉注射液以 8～10 ml/h的速度微泵注入，當腋窩溫度降至35 ℃時將泵注速度調節為2～4 ml/h，保證患者體溫降低的速度為（0.5～1）℃ /h，目標溫度控制在 32 ℃ ～34 ℃，持續治療直至顱內壓恢復正常后、逐步復溫。

1.3 觀察指標及評價標準

術前及術后3 d時，采用硬腦膜外測壓法測定ICP，采用GCS評分判斷昏迷程度，包括睜眼反應、語言反應和肢體運動三個方面，三個方面的分數相加即為GCS評分。另取肘靜脈血3～5 ml，離心分離血清后采用酶聯免疫吸附法測定神經標志物[神經元特異性烯醇化酶（NSE）、膠質細胞纖維酸性蛋白（GFAP）、泛素C末端水解酶L1（UCH-L1）、Tau蛋白（Tau）]、炎癥細胞因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）]的含量；氧化應激指標：采用硫代巴比妥酸法測定丙二醛（MDA）的含量，采用羥胺法測定超氧化物歧化酶-1（SOD-1）的含量，酶聯免疫吸附試劑盒購自上海酶聯科技公司，硫代巴比妥酸法和羥胺法試劑盒購自南京建成研究所。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，計數資料以率（%）表示；計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，相關性分析采用Pearson檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組顱內壓比較

術前，兩組間顱內壓的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后3 d，兩組顱內壓均低于術前，觀察組顱內壓低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組顱內壓比較[mmHg，（±s）]

表1 兩組顱內壓比較[mmHg，（±s）]

組別 術前 術后3 d t值 P值觀察組（n=34） 23.94±4.49 16.86±2.26 9.591 0.000對照組（n=34） 24.13±4.61 19.36±2.14 7.686 0.000 t值 0.184 5.039 P值 0.712 0.000

2.2 兩組GCS評分比較

術前，兩組GCS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后3 d，兩組GCS評分均高于術前，觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組GCS評分比較[分，（±s）]

表2 兩組GCS評分比較[分，（±s）]

組別 術前 術后3 d t值 P值觀察組（n=34） 6.82±0.94 11.07±1.52 11.382 0.000對照組（n=34） 6.74±0.87 9.14±1.26 8.595 0.000 t值 0.384 4.382 P值 0.761 0.000

2.3 兩組血清神經標志物比較

術前，兩組血清神經標志物比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后 3 d，兩組血清 NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均低于術前，觀察組的血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau比較[ng/ml，（±s）]

表3 兩組血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau比較[ng/ml，（±s）]

*與本組術前比較，P＜0.05；#與對照組術后3 d比較，P＜0.05。

組別 時間 NSE GFAP UCH-L1 Tau觀察組（n=34） 術前 21.39±4.29 1.52±0.22 1.13±0.15 75.93±9.95術后 3 d 12.34±1.58*# 0.79±0.15*# 0.65±0.08*# 36.51±6.48*#對照組（n=34） 術前 22.08±3.68 1.56±0.20 1.21±0.18 77.12±8.79術后3 d 17.70±2.52* 1.13±0.15* 0.88±0.14* 54.12±7.68*

2.4 兩組血清炎癥細胞因子及氧化應激指標比較

術前，兩組血清炎癥細胞因子及氧化應激指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后3 d，兩組血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量均明顯低于術前，SOD-1的含量明顯高于術前（P＜0.05）；觀察組血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量均明顯低于對照組，SOD-1的含量明顯高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA、SOD-1比較（±s）

表4 兩組血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA、SOD-1比較（±s）

*與本組術前比較，P＜0.05；#與對照組術后3 d比較，P＜0.05。

組別 時間 TNF-α（pg/ml） IL-2（ng/ml） IL-6（pg/ml） MDA（μmol/L） SOD-1（U/ml）觀察組（n=34） 術前 148.77±21.34 5.41±0.85 121.28±16.95 13.28±1.75 86.12±11.35術后 3 d 83.44±12.18*# 2.66±0.35*# 78.48±9.34*# 7.75±0.94*# 117.62±15.37*#對照組（n=34） 術前 150.12±18.79 5.52±0.79 119.45±15.72 13.01±1.64 85.68±10.84術后 3 d 113.21±14.85* 3.51±0.54* 94.51±11.38* 10.33±1.58* 98.45±12.18*

2.5 相關性分析

治療后的ICP水平及血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau、TNF-α、IL-2、IL-6、MDA 含 量呈正相關（P＜0.05），與GCS評分及血清SOD-1含量呈負相關（P＜0.05），見表5。

表5 ICP水平與GCS評分、血清指標的相關性分析

3 討論

外傷后顱腦損傷的發生涉及多因素多環節，其中外界暴力對腦組織的破壞是直接損傷因素，在患者入院前已經產生且無法逆轉；而傷后局部組織毒副代謝產物大量生成、腦水腫形成所造成的ICP升高是間接損傷因素，通過血腫清除、脫水、調節水電解質平衡等治療手段能夠減輕或逆轉，因而降低ICP是臨床治療顱腦損傷、改善患者預后的關鍵手段[5-6]。局部組織中炎癥介質、氧自由基、興奮性氨基酸、鈣離子等毒副代謝產物的持續產生是引起腦水腫、ICP升高的關鍵步驟，研究發現，通過亞低溫來降低局部組織的溫度能夠使代謝率降低，進而減少副代謝產物的產生，有利于阻礙腦水腫的形成、ICP的升高[7-8]。本研究在使用亞低溫進行輔助治療后對ICP的變化進行了分析，兩組手術后的ICP均明顯降低且觀察組手術后的ICP低于對照組（P＜0.05）。結果表明常規血腫清除手術及脫水等治療手段能夠使顱腦損傷患者的ICP降低并且在常規治療的基礎上加用亞低溫輔助治療后ICP的降低趨勢更為顯著，由此也提示亞低溫治療具有降低ICP的作用，推測原因可能與亞低溫在降低腦組織代謝率的基礎減少毒副產物產生、減輕腦水腫程度有關。

ICP持續升高是導致顱腦損傷后神經功能持續發生損害的重要因素，在明確亞低溫輔助治療能夠降低顱腦損傷患者的ICP后，本研究通過GCS評分來觀察顱腦損傷患者神經損傷程度的變化，兩組術后的GCS評分明顯升高且觀察組術后的GCS評分明顯高于對照組（P＜0.05）。這一結果表明亞低溫輔助治療能夠更為顯著地減輕昏迷程度及神經損傷的程度。在顱腦損傷的過程中，神經元細胞和神經膠質細胞的破壞會使細胞內的功能分子釋放進入血液循環，成為能夠反映神經損傷程度的標志物。NSE特異性表達于神經元，參與神經元能量代謝的調控；GFAP、UCH-L1、Tau特異性表達于膠質細胞，包括星形膠質細胞、小膠質細胞等，參與細胞內鈣離子穩態、細胞骨架形態等的調控[9-12]。本研究通過分析血清神經標志物的含量來評價神經損傷程度，結果如下：兩組術后的血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均明顯低于術前且觀察組術后的血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均明顯低于對照組（P＜0.05）。這一結果表明亞低溫輔助治療能夠更為顯著地減少顱腦損傷患者體內神經標志物的釋放，進而也反映亞低溫輔助治療具有減輕神經損傷程度的作用。在分析GCS評分及血清神經標志物變化的基礎上，本研究進一步分析了ICP變化與神經功能改變的關系：ICP水平與GCS評分呈負相關，與血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均呈正相關。結果提示在顱腦損傷的治療過程中，ICP的降低與神經功能損害的減輕存在密切關系，亞低溫輔助治療通過降低ICP能夠減輕神經損害的程度。

顱腦損傷后局部腦組織中炎癥反應及氧化應激反應的過度激活是造成神經功能損害的重要繼發性病理因素[13]。TNF-α、IL-2、IL-6等炎癥細胞因子的大量釋放是炎癥反應激活的特點，能夠促進炎癥細胞在顱腦損傷周圍浸潤并介導組織發生損傷；氧自由基的大量生成是氧化應激反應激活的特點，氧自由基通過介導氧化反應來引起神經元及神經膠質細胞發生損傷，同時造成氧化產物MDA的生成及抗氧化酶SOD-1的消耗增多[14-17]。本研究通過分析炎癥細胞因子及氧化應激指標的含量來反映顱腦損傷病程中繼發性損傷因素的變化，兩組術后的血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量均明顯低于術前，SOD-1含量明顯高于術前且觀察組術后的血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量均明顯低于對照組，SOD-1含量明顯高于對照組。這一結果表明亞低溫輔助治療能夠更顯著地減少顱腦損傷患者體內炎癥細胞因子及氧自由基的釋放，進而減輕神經功能的繼發性損害。在此基礎上進一步分析ICP變化與繼發性損害因素的相關性可知：ICP水平與血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量呈正相關，與血清SOD含量呈負相關。這一相關性的結果提示在顱腦損傷的治療過程中，ICP的降低與炎癥反應、氧化應激反應等繼發性損害因素的減輕存在密切關系，亞低溫輔助治療通過降低ICP能夠減輕神經功能的繼發性損害程度。

綜上所述，在常規治療的基礎上加用亞低溫輔助治療能夠降低顱腦損傷患者的ICP水平，減輕神經功能的損害。