血漿脂蛋白相關磷脂酶A2對慢性腎臟病患者心血管事件的預測價值＊

丁蘇 周蓉 謝應業 章夢璧 李愛婷

慢性腎臟病（CKD）是指各種因素導致的慢性腎臟結構和功能障礙疾病，給患者身體健康、生活質量及家庭負擔帶來了極大的影響，也是目前全球范圍內重要的公共衛生問題之一[1]。近年來，CKD患者合并心血管疾病的發生率呈現逐年攀升趨勢，成為CKD患者死亡的主要因素。血漿脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2）已被證實是心血管疾病中的一種炎癥標記物，與患者動脈粥樣硬化的發生發展密切相關[2]。與C反應蛋白（CRP）、白細胞介素相比，LP-PLA2對冠脈病變患者更具臨床意義，對患者預后評估的特異度更高[3]。研究證實，在心肌壞死、不穩定斑塊及破裂斑塊中的巨噬細胞都出現LP-PLA2高表達，LP-PLA2可能直接參與了動脈粥樣硬化[4]。但是，目前國內外關于LP-PLA2與CKD患者并發主要心血管不良事件（MACE）相關性的研究報道較少。基于此，本研究選取在東莞東華醫院治療的CKD患者為研究對象，以患者發生MACE為終點，探討了LP-PLA2對CKD患者發生MACE的預測價值，旨在為臨床實際工作提供理論和實踐參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年7月-2017年11月在本院治療的200例CKD患者資料，在入組的200例患者中，共有17例患者失訪，失訪率為8.5%，共有183例患者最終納入研究。其中男107例，女76例；年齡29～78歲，平均（46.04±15.38）歲；疾病類型：高血壓腎病56例，慢性腎小球腎炎85例，糖尿病腎病25例，紫癜性腎炎9例，間質性腎炎6例，狼蒼性腎炎2例。納入標準：（1）根據K/DOQI指南，確診為2～5期的CKD患者，具體如下，以簡化MDRD公式估算腎小球濾過率，根據K/DOQI指南，GFR 60～89 ml/（min·1.73 m2）定義為慢性腎臟病 2 期，GFR 30～59 ml/（min·1.73 m2）定義為慢性腎臟病 3 期，GFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）定義為慢性腎臟病 4 期，GFR＜15 ml/（min·1.73 m2）定義為慢性腎臟病5期；（2）非透析治療；（3）臨床資料齊全。排除標準：（1）年齡＜18歲或＞80歲；（2）接受腎臟替代治療；（3）患有系統或局部感染；（4）急性腎損傷；（5）近3個月新發腦梗死或心肌梗死；（6）惡性腫瘤；（7）既往有頸動脈手術史；（8）頸內外靜脈置管。根據LP-PLA2檢測結果，高LP-PLA2組（＞180 μg/L）71例，正常LP-PLA2組（≤180 μg/L）112例，兩組性別、體重指數、吸煙狀況比較差異無統計學意義（P＞0.05），高LPPLA2組年齡大于正常LP-PLA2組，且高血壓、心血管病史的占比高于LP-PLA2組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

表1（續）

1.2 方法

1.2.1 LP-PLA2檢測 采集所有患者肘靜脈血液3 ml，以枸櫞酸鈉抗凝后在 4 ℃、3 000 r/min 的條件下離心處理15 min，分離上清液后置于EP管中，放在-80 ℃的低溫冰箱中保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測LP-PLA2含量，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書執行；隨意采用全自動酶標儀，讀取450 nm 波長處的 LP-PLA2 值，參考范圍 0～180 μg/L。根據檢測結果，將所有患者分為高LP-PLA2組（＞180 μg/L）和正常 LP-PLA2 組（≤180 μg/L）。

1.2.2 血清指標檢測 采集所有患者肘靜脈血液5 ml，經 3 500 r/min 的條件離心處理 10 min 中后分離血清，分別檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甲狀旁腺激素（PTH）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、缺血修飾白蛋白（IMA）、肌鈣蛋白T（cTnT）。TC、TG、HDL-C、PTH、hs-CRP、IMA采用日立7600全自動生化分析儀及其配套試劑進行檢測，cTnT采用電化學發光法測定，所有檢測步驟嚴格按照相關說明書及實驗室質量控制標準執行。

1.2.3 心血管疾病風險評估及隨訪 采用Framingham評分系統評估所有患者未來心血管疾病風險。Framingham評分系統（男）從年齡（-9～11分）、腰圍（0～11分）、收縮壓（0～3分）、舒張壓（0～3 分）、HDL-C（-1～2 分）、TG（-1～2 分）、血糖（-1～2分）評估；Framingham評分系統（女）從齡（-7～16分）、腰圍（0～13分）、收縮壓（0～6分）、舒 張壓（0～6 分）、HDL-C（-1～2 分 ）、TG（-1～2分）、血糖（-1～2分）評估；最終得分越高說明患者未來發生心血管疾病的風險越大。治療期間，對所有患者進行為期2年時間的院外隨訪，記錄心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭、心絞痛、惡性心律不齊、卒中等MACE的發生情況。

1.3 統計學處理

將所有患者臨床信息和檢測指標以雙錄入校對的方式錄入Epdata 3.0系統，并導入SPSS 21.0統計學軟件進行數據處理。計量資料均以（±s）表示，采用t檢驗；計量資料以（%）表示，采用χ2檢驗；采用Pearson檢驗分析LP-PLA2與血清指標、Framingham評分的相關性；繪制受試者工作特性曲線（ROC），評估LP-PLA2對CKD患者發生MACE的預測價值，曲線下面積（AUC）＞0.7表示具有較高的預測價值；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清指標及Framingham評分比較

兩組TC、TG比較差異無統計學意義（P＞0.05）；高LP-PLA2組HDL-C低于正常LP-PLA2組，PTH、hs-CRP、IMA、cTnT、Framingham評分高 于正常LP-PLA2 組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清指標及Framingham評分比較（±s）

表2 兩組血清指標及Framingham評分比較（±s）

Framingham評分（分）高LP-PLA2組（n=71） 4.25±0.71 1.72±0.42 1.02±0.34 326.12±43.21 15.54±4.22 60.35±8.42 0.18±0.04 16.54±4.41正常 LP-PLA2 組（n=112） 4.12±0.73 1.64±0.38 1.39±0.55 277.56±36.39 8.87±3.25 52.83±7.74 0.10±0.02 11.07±3.26 t值 1.186 1.332 5.083 8.173 12.027 6.189 17.940 9.624 P值 0.237 0.185 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000組別 TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）PTH（ng/L）hs-CRP（mg/L）IMA（U/ml）cTnT（ng/L）

2.2 LP-PLA2與血清指標、Framingham評分的相關性

Pearson相關性檢驗顯示，LP-PLA2與HDL-C呈負相關（r=-0.436，P＜0.05），與 PTH、hs-CRP、IMA、cTnT、Framingham評分呈正相關（r=0.377、0.628、0.566、0.382、0.572，P＜0.05）。

2.3 兩組MACE發生情況比較

隨訪期間，高LP-PLA2組的MACE發生率為35.2%，正常LP-PLA2組MACE發生率為11.7%，高LP-PLA2組高于正常LP-PLA2組（χ2=14.715，P=0.000），見表3。

表3 兩組MACE發生情況比較[例（%）]

2.4 LP-PLA2對CKD患者MACE的預測價值分析

ROC曲線分析顯示，LP-PLA2預測MACE的AUC 為 0.880（95%CI：0.810，0.950），且最佳截斷值為228.75 μg/L，對應的敏感度、特異度分別為74.56%和83.57%，見圖1。

圖1 LP-PLA2預測CKD患者發生MACE的ROC曲線

3 討論

據資料顯示，CKD患者發生率心血管疾病的風險遠遠高于健康人群，并且心血管疾病在CKD患者死因中占比超過了1/2，已成為評估CKD患者預后的重要指標之一[5]。在實際臨床工作中，識別心血管疾病的危險因素對預防CKD患者發生MACE至關重要，也是醫務工作者面臨的重要問題。研究指出，CKD患者并發MACE的因素較多，鈣磷失衡、氧化應激、機體炎癥反應及代謝紊亂等均與心血管疾病的發生發展有關[6]。近年來，LP-PLA2被證實與動脈粥樣硬化關系密切，可能直接參與了動脈粥樣斑塊形成與破裂過程，為冠脈變化患者及其預后評估開辟了新的思路[7]。LP-PLA2是PLA2超家族中的主要成員之一，由成熟的巨噬細胞和淋巴細胞合成分泌，屬于一種絲氨酸依賴磷脂酶。有研究指出，LP-PLA2與低密度脂蛋白結合后被運載至易損傷的血管壁中，經水解、氧化后產生LysoPC、OxFA等促炎因子促使單核細胞聚集，最終導致血管內皮功能損傷，引發心血管疾病[8]。

臨床認為，心血管疾病的發生與動脈粥樣硬化有關，而動脈粥樣硬化是一種血管壁的慢性炎癥。劉首明等[9]指出，IMA、hs-CRP、hs-CRP、cTnI等指標濃度的變化可以直接反映冠狀動脈病變程度，對早期心肌缺血具有良好的診斷價值。此外，PTH可在機體鈣調節的作用下影響心肌收縮，PTH水平越高，患者心肌損傷程度越嚴重[10]。本研究顯示，高LP-PLA2組患者HDL-C低于正常LP-PLA2組，PTH、hs-CRP、cTnT、IMA高于正常LP-PLA2組（P＜0.05），提示LP-PLA2含量的變化與冠脈病變相關指標密切相關，這在張凌云等[11]研究中也有所體現。Framingham評分系統是預測評估患者未來心血管事件的重要工具，可對其進行心血管疾病風險分級[12]。李雙喜等[13]指出，Framingham風險評估對CKD患者心血管疾病患病風險的預測價值顯著，在該評估系統指導下對高血壓、尿蛋白等進行積極干預有助于降低MACE的發生。本研究顯示，高LP-PLA2組Framingham評分高于正常LP-PLA2組（P＜0.05），且LP-PLA2含量與Framingham評分呈正相關（P＜0.05）。由此可見，LP-PLA2含量的變化與Framingham風險評分一致性較好，對CKD患者心血管疾病的預后評估具有一定的參考意義。

通過2年隨訪發現，高LP-PLA2組隨訪期間MACE的發生率顯著高于正常LP-PLA2組（P＜0.05），提示LP-PLA2含量的升高可能導致遠期心血管疾病的發生。郭梅等[3]選取了254例擇期行冠脈造影的患者為研究對象，其對所有患者進行18個月的隨訪研究指出，MACE陽性組LP-PLA2水平為（329.2±98.2）μg/L，顯著高于MACE陰性組的（221.8±67.3）μg/L，認為LP-PLA2含量升高患者發生MACE的風險越大，這與本研究結果相似。同時，本研究ROC曲線分析顯示LP-PLA2預測 MACE 的 AUC 為 0.880（95%CI：0.810，0.950，P＜0.05），證實了LP-PLA2對CKD患者MACE具有顯著的預測價值，可作為心血管疾病發生的有效預測指標。

綜上所述，CKD患者并發心血管疾病的風險較高，早期識別MACE危險因素對改善患者預后至關重要。LP-PLA2作為冠脈病變的新型特異性炎癥標志物，通過監測其水平變化可有效預測MACE的發生發展，以利于臨床及時干預，使更多患者從中獲益。