慢性腎臟病患者頸動脈內膜中層厚度與紅細胞分布寬度的相關性＊

束金蓮 李賀 梁超 黃婷 孫本貴

流行病學調查研究顯示，我國成人慢性腎臟病（CKD）患病率高達10.8%[1]。安徽省CKD的患病率達10.4%，由其引起的各種并發(fā)癥亦逐漸引起重視[2]。心血管疾病是CKD患者最常見的并發(fā)癥和死亡原因，其中包括慢性腎衰患者合并血管動脈硬化[3]。因此早期識別危險因素相對重要，近年來，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)越來越多的生物學標志物與慢性腎衰的頸動脈硬化有關，從而對早期積極預測心腦血管疾病的發(fā)生有著重要的意義。紅細胞分布寬度（RDW）是全血常規(guī)中的檢測指標之一，能夠反映紅細胞體積的離散程度。低于參考區(qū)間的RDW常無臨床意義，但升高的RDW反映了紅細胞體積異質性的增加，表明紅細胞壽命的縮短或功能的受損。研究發(fā)現(xiàn)RDW可獨立預測腎臟病患者的死亡率及預后[4-6]。Lawal等[7]發(fā)現(xiàn)CKD患者的頸動脈內膜中層厚度（CIMT）較高，且發(fā)生頸動脈粥樣硬化患病率明顯更高。對高血壓患者、2型糖尿病患者、代謝綜合征患者、卒中患者進行調查研究分析，結果發(fā)現(xiàn)RDW與這類患者的CIMT增厚及心血管事件和死亡率增加之間存在正相關關系[8-11]。但也有一些研究未能發(fā)現(xiàn)RDW與CIMT之間有任何的關聯(lián)，RDW能否為CKD患者血管硬化提供更早的預測？因此，本研究探討影響CKD患者體內的CIMT發(fā)生增厚的相關危險因素，分析二者之間有無相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取合肥市第二人民醫(yī)院2019年5月-2020年10月資料完整的CKD 2～5期患者93例。納入標準：年齡≥18歲；CKD的診斷和分期標準依據(jù)K/DOQI指南。排除標準：血液系統(tǒng)疾病；惡性腫瘤；自身免疫性疾病活動期；存在肝硬化、嚴重肝功能不全；臨床資料不完善。其中男55例，女38例，年齡40～90歲，平均（66.65±12.22）歲。

1.2 方法

超聲檢測所有患者的CIMT，應用PHILIPS HDIIXE彩色多普勒超聲檢測儀，探頭頻率7～12 MHz，由超聲科醫(yī)師專人操作，從頸總動脈起始處至頸內動脈入顱顯示不清為止，縱向和橫向二維超聲掃描，舒張末測量頸總動脈分叉處近端1 cm、頸動脈分叉處及頸內動脈起始段1 cm后壁的內膜中層厚度，測量3次，取其平均值作為CIMT。CIMT≥1.0 mm 為內膜增厚。

收集所有患者一般資料：性別、年齡、吸煙史、糖尿病史、高血壓史。檢測相關生化指標：留取所有患者清晨空腹靜脈血，采用自動生化分析儀檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白蛋白、血糖、血尿素氮、血肌酐、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、β2微球蛋白、胱抑素C水平。應用全血細胞分析儀檢測血紅蛋白濃度、白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血細胞比容、RDW、血小板計數(shù)。

1.3 觀察指標

比較CKD不同分期患者RDW水平，分析年齡、hs-CRP、RDW、胱抑素C、β2微球蛋白和CIMT的關系，對CKD患者CIMT增厚進行單因素及多因素分析。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗，三組間比較采用方差分析，非正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，兩變量間的相關分析采用Spearman直線相關分析，多因素分析采用二元Logistic回歸分析法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同CKD分期患者RDW比較

93例CKD患者中，CKD 2～3期 共 25例 患者 RDW（13.40±0.79）%，CKD4期41例患者RDW（13.56±0.93）%，CKD 5期27例患者RDW（14.24±1.40）%，不同分期患者RDW比較差異有統(tǒng)計學意義（F=4.876，P=0.01）。

2.2 CKD患者CIMT增厚的單因素分析

根據(jù)CKD患者是否發(fā)生CIMT增厚的結果分為兩組，分別為CIMT非增厚組54例，CIMT增厚組39例。CIMT增厚組的年齡、血尿素氮、血肌酐、β2微球蛋白、RDW、胱抑素C、hs-CRP均高于CIMT非增厚組（P＜0.05），見表1。

表1 CKD患者CIMT增厚的單因素分析

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

2.3 年齡、hs-CRP、RDW、胱抑素C、β2微球蛋白和CIMT的關系

Spearman相關分析顯示CIMT與年齡、hs-CRP、RDW、胱抑素C、β2微球蛋白均呈正相關（r=0.260、0.272、0.371、0.242、0.244，P=0.012、0.008、0.000、0.020、0.018）。

2.4 CKD患者CIMT增厚的多因素分析

以CIMT是否增厚為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計學意義的年齡、RDW、hs-CRP、胱抑素C、β2微球蛋白、血尿素氮、血肌酐為自變量采用向前條件進行二元Logistic回歸分析顯示，年齡、RDW、胱抑素C均是CKD患者CIMT增厚的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 CKD患者CIMT增厚的多因素分析

3 討論

RDW是血常規(guī)的檢測指標之一，能反映循環(huán)系統(tǒng)中紅細胞體積異質性不同的一個指標。鑒于RDW作為全血細胞計數(shù)的一部分已可供臨床醫(yī)生廣泛使用，因此不會產生任何額外費用，且近年來，大量文獻報道表明RDW不僅可作為多種疾病的診斷指標，而且對患者的預后提供著重要的預測價值。RDW水平的增高反映了紅細胞穩(wěn)態(tài)的嚴重失調，是普通人群、CKD患者死亡的獨立危險因素[6，12]。因此與其他新穎的疾病預后指標相比，不應低估RDW的診斷價值。CIMT是CKD患者并發(fā)心血管疾病的獨立預測因子[13-14]。CIMT升高被認為是動脈粥樣硬化的早期階段。使用高分辨率B型超聲對CIMT進行評估是一種可靠，可重現(xiàn)且非侵入性的方法，用于檢測和監(jiān)測動脈粥樣硬化的進展。因此，積極探討RDW與CIMT在CKD患者中的相關性，進一步明確RDW在慢性腎衰患者發(fā)生CIMT增厚的價值，可以為CKD患者合并血管硬化的預測提供新的指標，對防治血管硬化及心血管疾病的發(fā)生提供新的思路。

早在2008年Lippi等[15]學者對8 585名成年門診患者進行了一項大型橫斷面研究，結果表明隨著RDW的升高，腎小球濾過率逐漸下降，二者之間呈負相關。Solak等[16]對367例CKD 1～5期患者進行了前瞻性隊列研究，結果亦提示RDW隨著CKD分期增加而顯著升高，并且發(fā)現(xiàn)RDW的升高與腎功能的下降存在顯著相關性，且這種相關性與年齡，性別和血紅蛋白無關。筆者通過調查研究也發(fā)現(xiàn)，隨著腎小球濾過率的下降，CKD 2～5期的逐漸進展，RDW水平呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢（P＜0.05）。目前關于二者之間的具體機制尚不清晰，考慮可能與CKD的體內是一種微炎癥狀態(tài)，以及隨著腎小球濾過率的逐漸下降，相關氧化應激的激活，在這些大量炎癥介質的介導下和氧化應激的激活，可抑制紅細胞成熟，破壞紅細胞膜上的離子通道，進而縮短紅細胞壽命，引起RDW升高。

Hsieh等[6]對中國臺灣中部醫(yī)療中心的1 075例3～5期CKD患者進行了一項回顧性觀察隊列研究，RDW與CKD患者的全因死亡率，心血管疾病死亡率和感染死亡率獨立相關。因此，RDW在預測CKD的心血管疾病死亡率中起著重要的作用。Logistic回歸分析顯示，年齡、RDW、胱抑素C均是CKD患者內膜增厚的獨立危險因素（P＜0.05）。傳統(tǒng)上已知的動脈血管硬化危險因素是高齡、糖尿病病史等，國外學者Kaya等[17]研究結果亦提示在CKD患者中，CIMT發(fā)生增厚與年齡呈正相關，筆者的研究結果與其一致。Tuzcu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，從兒童時期開始，隨著年齡的增長，血管脂質病變的進展，動脈硬化隨之開始并加重。而胱抑素C可能通過影響粒細胞的吞噬和趨化功能，參與炎性反應、而炎性因素的參與在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。在筆者的研究中，RDW亦是CKD患者的CIMT獨立危險因素，而它并非是其傳統(tǒng)的危險因素，這種關系在以前的國內外研究中也有報道。Ren等[10]分析了2014-2015年在河南省中醫(yī)院接受頸動脈超聲檢查的803名代謝綜合征患者，Logistic回歸分析表明RDW是CIMT≥1 mm的預測因子，與第一四分位數(shù)相比，第三和第四分位數(shù)RDW的患者頸動脈粥樣硬化風險明顯增高，RDW可預測CIMT升高。Furer等[19]學者也得出了相同的結論，他們通過頸動脈超聲研究分析了522例患者的CIMT，發(fā)現(xiàn)高水平的RDW與臨床前頸動脈粥樣硬化有關，RDW是嚴重動脈粥樣硬化的獨立危險因素。Nam等[9]對466名無心血管或腦血管疾病史的2型糖尿病患者進行研究分析，結果發(fā)現(xiàn)這類患者在控制各種協(xié)變量后，RDW與CIMT亦存在正相關。以上研究結果提示RDW與這類患者的CIMT之間存在關聯(lián)，是其CIMT發(fā)生增厚的獨立危險因素。目前關于RDW在影響CIMT發(fā)生增厚的過程中的具體機制尚不清楚，筆者推測炎癥反應和氧化應激可能在二者之間起到一定的主要作用。隨著CKD的進展，體內炎癥反應的加重，和氧化應激的激活，破壞紅細胞生成，導致紅細胞變形能力下降和紅細胞功能發(fā)生障礙，引起RDW的升高，導致血紅蛋白與氧氣不完全結合增多，缺血和血栓形成，進而損傷體內的血管內皮，引起血管CIMT發(fā)生增厚的改變。

綜上所述，在CKD患者中，隨著腎小球濾過率的下降，RDW水平逐漸增加，高齡、高RDW、高胱抑素C均是CKD患者CIMT發(fā)生增厚的獨立危險因素。然而本研究樣本量較小，存在一定不足，上述結論還有待大樣本、多中心的研究進一步證實。