醒腦靜注射液聯合阿托品治療急性有機磷農藥中毒伴呼吸衰竭的效果

劉哲

急性有機磷農藥中毒（AOPP）屬臨床常見急危重癥，病死率高達15～30%，占各類中毒的首位[1]。患者臨床表現為神志不清、驚厥、昏迷，更甚者出現肺水腫、呼吸衰竭等嚴重癥狀[2]。AOPP發病急驟、病情嚴重復雜，多數患者伴有多器官功能障礙綜合征，其中呼吸衰竭是本病最為常見的嚴重并發癥之一，也是AOPP首要致死因素。若搶救不及時、有效，致死率極高。因此早期就醫及積極的治療對挽救患者生命具有重要意義。

目前臨床對AOPP伴呼吸衰竭的救治手段主要包括早期腸胃道凈化排毒、特效解毒藥物、血液凈化技術及對癥支持治療等綜合治療。阿托品是治療AOPP伴呼吸衰竭的常用抗膽堿藥物，本品可有效阻斷M膽堿受體、抑制腺體分泌、改善呼吸肌痙攣等[3]。醒腦靜注射液為中藥現代化制劑，主要成分為天然麝香、郁金、梔子、冰片等，具有降低腦組織毛細血管通透性、改善通/換氣功能等藥理作用[4]。本研究以定州市人民醫院2015年2月-2018年2月收治的AOPP伴呼吸衰竭患者為研究對象，探討AOPP伴呼吸衰竭患者應用醒腦靜注射液聯合阿托品治療的臨床效果，以期為臨床抗AOPP伴呼吸衰竭提供客觀依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2015年2月-2018年2月收治的76例AOPP伴呼吸衰竭患者。納入標準：符合文獻[5]《實用內科學（第14版）》中制定的AOPP及呼吸衰竭的診斷標準；全血膽堿酯酶（ChE）＜30%；年齡18～65歲；近1個月內未用醒腦靜等清熱解毒類中成藥。排除標準：阿片類中毒、急性腦炎或胃腸炎、中暑或腦血管意外；合并肝腎功能不全、惡性腫瘤、結締組織疾病或血液、呼吸、免疫系統疾病；由毒蕈、沙蠶毒素類、氨基甲酸酯類殺蟲劑等其他因素所致的中毒；對多種藥物過敏或過敏體質；患有心力衰竭、糖尿病、高血壓等其他疾病；既往有精神病史或認知功能障礙；7 d療程內死亡。按照隨機數字表法將其隨機分成觀察組（n=38）與對照組（n=38）。其中觀察組男13例，女25例；年齡21～65歲，平均（38.3±5.2）歲；就診時間 15～60 min，平均（48.7±13.2）min；農藥種類：甲胺磷12例，樂果8例，敵敵畏7例，敵百蟲11例；中毒途徑：經腸胃道食入29例，經呼吸道吸入2例，皮膚接觸7例。對照組男14例，女24例；年齡18～65歲，平均（39.1±6.4）歲；就診時間 18～60 min，平均（47.2±12.9）min；農藥種類：甲胺磷13例，樂果9例，敵敵畏6例，敵百蟲10例；中毒途徑：經腸胃道食入28例，經呼吸道吸入3例，皮膚接觸7例。兩組一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審查同意，患者或其家屬簽署知情同意書，自愿受試。

1.2 方法

所有患者一經確診后均予以相同的常規處理，主要包括：緊急復蘇、洗胃、導泄、利尿、維持水電解質、機械通氣及膽堿酯酶復能劑等基礎治療。對照組：在此基礎上給予硫酸阿托品注射液（天津金耀藥業，國藥準字H12020382，規格：1 ml∶0.5 mg/支）治療；具體為首劑 10～20 mg靜脈注射，若10 min后未見癥狀減輕，則每5 min追加阿托品4～10 mg，直至“阿托品化”后減量至 0.5～1 mg 每1～2小時1次，進行維持，待臨床體征基本消失及全血ChE活性達60%后停藥觀察。觀察組：在對照組基礎上加用醒腦靜注射液（大理藥業，國藥準字Z53021639，規格：10 ml/支）治療；具體為20 ml加入 250 ml 5% 葡萄糖液中均勻混合后靜脈滴注，1次/d。兩組均連續治療7 d。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床效果：比較兩組治療7 d后臨床療效，治愈，中毒癥狀體征（如瞳孔小如針尖、氣短、雙肺干/濕性啰音、肌纖維顫動、煩躁不安等）消失，全血ChE活性恢復至正常范圍，同時呼吸困難減輕，吸氣時動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）亦靠近正常范圍、血氧分壓（PaO2）≥60 mmHg；好轉，以上中毒癥狀基本消失，全血ChE活性接近正常值，呼吸困難緩解，血氣測定值改善；無效：未達上述標準，以上中毒及呼衰癥狀、全血ChE活性、血氣測定值等均未有好轉，甚至加重[6]。總有效率=（治愈+好轉）/總例數×100%。（2）臨床指標：記錄比較兩組全血ChE活力恢復時間、阿托品用量、阿托品化時間、有創通氣時間。（3）相關指標：運用速率法測定兩組治療前后血清ChE、淀粉酶（AMS）水平，肌鈣蛋白I（cTnI）采取膠體金法檢測，選用動脈血氣分析儀分析PaCO2、酸堿度（pH）值。（4）炎癥因子及胱抑素C（CysC）、CD4+/CD8+：采用免疫比濁法測定兩組治療前后胱抑素C（CysC）、C反應蛋白（CRP）血清濃度，運用酶聯免疫法檢測白細胞介素-18（IL-18）水平，外周血T淋巴細胞亞群CD4+/CD8+比值采取流式細胞術分析。（5）不良反應：詳細記錄兩組因用藥而致的煩躁不安、心動過速、小便困難、視物模糊、惡心不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 20.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療7 d后，觀察組總有效率為89.5%（34/38），明顯高于對照組的68.4%（26/38）（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組臨床指標比較

觀察組全血ChE活力恢復時間、阿托品化時間均早于對照組，阿托品用量少于對照組，有創通氣時間短于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床指標比較（±s）

表2 兩組臨床指標比較（±s）

組別 全血ChE活力恢復時間（d） 阿托品用量（mg） 阿托品化時間（min） 有創通氣時間（h）觀察組（n=38） 3.04±0.75 251.53±41.27 46.35±11.84 112.18±15.43對照組（n=38） 5.87±1.26 366.48±54.94 93.72±16.57 185.10±17.22 t值 11.897 10.312 14.338 19.441 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組相關指標比較

與治療前相比，兩組治療后血清ChE水平、pH值均顯著增高（P＜0.05），血清 AMS、cTnI和PaCO2值均顯著減少（P＜0.05）；且觀察組血清ChE水平、pH值均高于對照組，血清AMS、cTnI和PaCO2值均低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組相關指標比較（±s）

表3 兩組相關指標比較（±s）

*與對照組治療后比較，P＜0.05。

組別 時間 ChE（U/L） AMS（U/L） cTnI（ng/ml） PaCO2（mmHg） pH觀察組（n=38） 治療前 1 241.25±306.13 169.34±15.13 1.55±0.39 92.74±9.42 7.07±0.31治療后 4 404.67±827.22* 95.69±12.72* 1.06±0.27* 46.32±6.29* 7.35±0.20*t值 22.108 22.969 6.368 25.263 4.679 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000對照組（n=38） 治療前 1 256.43±297.75 163.92±16.77 1.49±0.35 90.15±10.33 7.11±0.25治療后 3 895.88±904.62 124.31±21.53 1.23±0.34 55.18±7.51 7.23±0.22 t值 17.085 8.947 3.285 16.879 2.221 P值 0.000 0.000 0.002 0.000 0.029

2.4 兩組炎癥因子及CysC、CD4+/CD8+比較

兩組治療后血清CysC、CRP、IL-18水平均較治療前顯著減少（P＜0.05），CD4+/CD8+顯著升高（P＜0.05）；且觀察組血清CysC、CRP、IL-18水平均低于對照組，CD4+/CD8+高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組炎癥因子及CysC、CD4+/CD8+比較（±s）

表4 兩組炎癥因子及CysC、CD4+/CD8+比較（±s）

*與對照組治療后比較，P＜0.05。

組別 時間 CysC（mg/L） CRP（mg/L） IL-18（pg/ml） CD4+/CD8+觀察組（n=38） 治療前 1.75±0.33 80.42±14.46 104.64±17.78 1.32±0.35治療后 0.86±0.24* 21.30±5.34* 35.83±8.25* 1.91±0.24*t值 13.445 23.643 21.641 8.570 P值 0.000 0.000 0.000 0.000對照組（n=38） 治療前 1.69±0.41 84.15±15.52 111.58±21.13 1.28±0.41治療后 1.32±0.27 29.89±6.56 64.62±12.75 1.47±0.32 t值 4.646 19.851 11.730 2.252 P值 0.000 0.000 0.000 0.027

2.5 兩組不良反應比較

觀察組不良反應明顯低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良反應比較

3 討論

AOPP伴呼吸衰竭發病機制可能為有機磷農藥進入體內迅速與ChE結合，形成磷酰化ChE，致使乙酰膽堿酯酶失活，導致膽堿能神經持續興奮，進而產生嚴重的中樞和神經系統紊亂，造成呼吸功能障礙。此外因副交感神經持續興奮引起患者呼吸道腺體過量分泌，形成肺水腫，加重呼吸衰竭病情進展[7]。阿托品屬M-受體阻斷劑，是傳統的抗膽堿藥物，通過阻斷患者體內過剩的乙酰膽堿起作用，并抑制腺體分泌，本品在體內大致作用過程為與乙酰膽堿競爭副交感神經節后纖維突觸后膜的乙酰膽堿M-受體，繼而阻斷過量乙酰膽堿對突觸后膜刺激而致的毒蕈堿樣癥狀的發生[8]。另外阿托品的優勢在于起效快，可快速達到血藥濃度高峰，迅速控制毒蕈堿樣癥狀；大劑量阿托品還可以抑制交感神經的縮血管作用，能有效改善微循環，減輕器官損傷。現已普遍用于重癥AOPP的臨床治療[9]。

醒腦靜注射液是以中藥安宮牛黃丸為基礎方改制而成的復方中藥制劑，方中天然麝香具有芳香醒腦、走竄通竅之功效；郁金與梔子性味苦寒，有涼血解毒、瀉火散結、活血化瘀之效；冰片性涼，亦有發散火郁、活血通絡之功。縱觀全方可共奏安神定志、清熱解毒、活血化瘀之功效。研究顯示重度AOPP采取醒腦靜注射液聯合西藥搶救能提高臨床療效，縮短患者意識清醒時間，是較為理想的用藥方案[10]。孟浩等[11]報道稱AOPP昏迷患者采用醒腦靜注射液佐治可明顯減少并發癥，縮短住院時間及昏迷時間。本研究中觀察組（醒腦靜注射液+阿托品）治療7 d后總有效率為89.5%，明顯高于采取阿托品治療的對照組（68.4%）（P＜0.05）；且觀察組全血ChE活力恢復時間、阿托品化時間均早于對照組，阿托品用量少于對照組，有創通氣時間短于對照組（P＜0.05）。說明AOPP伴呼吸衰竭采用醒腦靜注射液+阿托品治療在改善患者中毒及呼衰癥狀上更具優勢，可短期內快速緩解病情。

ChE活力是臨床診斷、評估AOPP病情嚴重程度的重要客觀指標[12]。AMS、cTnI可用于反映AOPP患者胰腺、心臟等器官損傷程度[13]。血氣指標PaCO2、pH能有效判斷AOPP伴呼吸衰竭患者肺通氣狀況。CysC是一種低分子量的堿性非糖化蛋白質多用于評估AOPP患者早期腎功能損傷，且其敏感性好、特異性高[14]。有研究表明AOPP伴呼吸衰竭患者均伴有不同程度的全身炎癥反應綜合征，CRP是機體受到炎癥性刺激時肝細胞合成的急性相蛋白，能反映機體損傷狀況[15]。IL-18是一種分布廣泛且多效能的中性粒細胞趨化因子，可通過誘導自然殺傷（NK）細胞與T細胞表達Fas配體引起患者心肌細胞凋亡增加，進而造成心肌損傷及收縮功能障礙。CD4+、CD8+屬于T淋巴細胞亞群，具有協助細胞免疫、抑制細胞毒功能，還能參與調節機體免疫應答，起到保護器官組織結構和功能的作用，CD4+/CD8+比值能體現AOPP伴呼吸衰竭患者體內免疫功能狀態[16]。本研究中治療后，觀察組血清ChE水平、pH值、CD4+/CD8+均高于對照組，血清AMS、cTnI和 PaCO2、CysC、CRP、IL-18水平均低于對照組（P＜0.05）。提示醒腦靜注射液聯合阿托品治療AOPP伴呼吸衰竭的效果切實。現代藥理研究證實醒腦靜注射液具有改善微循環及血氣狀態、興奮呼吸中樞、清除氧自由基、抑制炎性因子表達、調節血流變狀態、鎮靜、抗炎、改善大腦血氧供應、保護腎功能、雙向調節神經中樞、拮抗昏迷、增強組織耐缺氧能力、減緩神經細胞凋亡、抗血小板聚集等諸多藥理作用[17]。這可能是本研究采取醒腦靜注射液佐治AOPP伴呼吸衰竭增效的關鍵。同時本研究中觀察組不良反應明顯低于對照組（P＜0.05）。說明醒腦靜注射液+阿托品聯合療法有助于減少藥物副反應的發生。此處醒腦靜注射液的減毒作用可能與本聯合用藥方案能大幅減少阿托品的用量有關。

綜上所述，AOPP伴呼吸衰竭應用醒腦靜注射液聯合阿托品治療可迅速緩解患者中毒癥狀，改善血氣狀態，減輕炎性損傷，調節免疫平衡，保護臟器功能，療效顯著，安全性高，值得臨床推廣應用。