中危鼻咽癌單純調強放療對比順鉑同期放化療的臨床研究

葉禎開　　盧耀振　　陳艷　　譚琛　　韋周吉　　唐潔

[摘要] 目的 探討中危鼻咽癌單純調強放療對比順鉑同期放化療的臨床價值。 方法 收集2019年1月～2020年4月在廣西壯族自治區民族醫院初治的40例中危鼻咽癌（T1-2N1/T2-3N0）患者，隨機分為單純放療組（RT組，n=20）、同期放化療組（CCRT組，n=20），放療方式均為調強放療（intensity-modulated? radiation therapy，IMRT）。評價兩組患者的近期療效、毒性反應、生活質量及治療后1年的生存狀況。 結果 兩組患者鼻咽部及淋巴結腫瘤治療前后療效比較，差異無統計學意義（P>0.05）;CCRT組口咽黏膜反應、白細胞反應、胃腸道反應、脫發反應等毒性反應明顯高于RT組（P<0.05）;治療后兩組患者的生活質量在總體健康狀況、軀體功能、角色功能、疲倦、疼痛等評分明顯高于治療前（P<0.05），另外，CCRT組治療后在情緒功能、惡心嘔吐、失眠、食欲不振等評分較治療前明顯升高（P<0.05），兩組治療前后的總體健康狀況評分比較，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組1年后LRRFS、OS、PFS、DRFS比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 中危鼻咽癌（Ⅱ期及T3N0）患者調強放療加入化療無明顯療效優勢，但急性毒性反應大，患者依從性低，生活質量差。

[關鍵詞] 中度風險;鼻咽癌;調強放療;同期放化療

[中圖分類號] R730.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）16-0005-05

Clinical study of intensity-modulated radiation therapy alone versus concurrent chemoradiotherapy for moderate-risk nasopharyngeal carcinoma

YE Zhenkai LU Yaozhen CHEN Yan TAN Chen WEI Zhouji TANG Jie

Department of Radiotherapy，Minzu Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530001，China

[Abstract] Objective To investigate the clinical value of intensity-modulated radiation therapy alone versus concurrent chemoradiotherapy for moderate-risk nasopharyngeal carcinoma. Methods Forty patients with moderate-risk nasopharyngeal carcinoma （T1-2N1/T2-3N0） who were initially treated in the Minzu Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region from January 2019 to April 2020 were randomly divided into the radiotherapy alone group （RT group，n=20） as the study group and the concurrent chemoradiotherapy group （CCRT group，n=20） as the control group.The radiotherapy methods were intensity-modulated radiation therapy（IMRT）.The short-term efficacy， toxic reaction， quality of life and survival status 1 year after treatment were mainly evaluated in the two groups. Results There was no significant difference in the efficacy of nasopharyngeal and lymph node tumors before and after treatment between the two groups（P>0.05）. The oropharyngeal mucosal reaction， white blood cell reaction， gastrointestinal reaction， alopecia and other toxic reactions in the CCRT group were significantly greater than those in the RT group（P<0.05）. After treatment， the scores of quality of life in the overall health status， physical function， role function，fatigue，pain，etc. in the two groups were significantly higher than those before treatment（P<0.05）.In addition， the scores of emotional function， nausea and vomiting， insomnia，loss of appetite，etc. in the CCRT group after treatment were significantly higher than those before treatment（P<0.05）. There was significant difference in the overall health status score before and after treatment between the two groups（P<0.05）. There was no significant difference in 1-year LRRFS， OS， PFS and DRFS between the two groups. Conclusion IMRT combined with chemotherapy has no obvious therapeutic effect on intermediate-risk nasopharyngeal carcinoma （stage II and T3N0），but it has high acute toxic reaction. The patient's compliance is low， and the quality of life is poor.

[Key words] Moderate risk; Nasopharyngeal carcinoma; Intensity-modulated radiation therapy; Concurrent chemoradiotherapy

鼻咽癌是我國華南地區發病率較高的惡性腫瘤之一，對于Ⅱ期及T3N0期的中危鼻咽癌的治療，在調強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）時代，意見有所不同，主要表現在化療的作用方面，相關研究認為單純IMRT對T1～T3分期的鼻咽癌同樣有良好的局部控制作用[1];75%以上的遠處轉移發生在N2～3分期[2];中危鼻咽癌行IMRT聯合順鉑同期化療不能讓各亞組患者獲益，也不能改善Ⅱ期和低危Ⅲ期鼻咽癌患者的生存率，反而增加急性毒性反應[3～4]。當前過度治療情況、患者治療依從性、生存質量及經濟高效等治療問題越發受到關注。為此本研究對單純IMRT治療鼻咽癌（T1N1，T2N0～1，T3N0）的作用進行前瞻性研究，以探討個體化治療的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 資料特征? 收集2019年1月～2020年4月在廣西壯族自治區民族醫院接受治療的符合入組條件的鼻咽癌患者40例，隨機分為兩組，每組各20例。所有患者中男27例（67.5%），女13例（32.5%）;年齡28～66歲，平均（43.2±3.5）歲;TNM分期：T1N1期8例（20%），T2N0期4例（10%），T2N1期16例（40%），T3N0期12例（30%）;臨床分期：Ⅱ期28例（70%），Ⅲ期（T3N0）12例（30%）。

1.1.2 納入標準? ①病理分型為非角化性癌;②分期為T1～2N1/T2～3N0，按第8版美國癌癥聯合委員會（American joint committee on cancer，AJCC）標準分期的初治患者;③無放化療禁忌證;④患者簽署知情同意書;⑤經我院醫學倫理委員會批準（桂民醫倫審通字〔2019〕1號）。

1.1.3 排除標準? ①頸部淋巴結包膜外侵，頸部淋巴結橫斷面最大徑≥3 cm[5]，陽性淋巴結位于IV區和（或）Vb區[6];治療前血漿EB病毒DNA（EBV-DNA）≥4000拷貝/ml[7];②年齡>70歲或<18歲;③未按規定化療或未能完成80%治療計劃的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案? 試驗組即單純放療組（RT組），放療均為調強放療（IMRT），采用醫科達直線加速器，靶區勾畫按照國際輻射單位與測量委員會（ICRU）50號和62號報告原則執行。處方劑量：PGTVnx和PGTVnd 69.96～74.09 Gy，PCTV1 60.00～65.10 Gy，PCTV2 51.62～57.60 Gy，分割次數30～33次。對照組即同期放化療組（CCRT組），化療藥物為順鉑 100 mg/m2，d1，每3周1次，共3個療程。

1.2.2 生活質量評價方法? （1）調查工具：運用歐洲癌癥患者核心生活質量量表（the European organization for research and treatment of cancer quality of life core questionnaire，EORTC QLQ-C30）[8]評估患者的生活質量。（2）調查方法：分別于治療前1周、治療結束后1周內、治療后3個月按醫囑回院復查時對患者進行生活質量測評。由經過培訓的醫生、護士各1名共同將調查表中的內容與患者交流而獲取信息。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 近期療效? 放療結束時及放療結束后3個月依據體查、鼻咽纖維鏡及核磁共振給予評價。運用2003年WHO制定的實體瘤療效評價標準分為4級，即完全緩解（complete remission，CR）：病灶消失;部分緩解（partial remission，PR）：病灶縮小大于50%;穩定（stable disease，SD）：病灶縮小小于50%，進展（progression disease，PD）：病灶增大超過25%。

1.3.2 毒性反應? 采用美國國家癌癥研究所的癌癥治療評價程序的常見不良事件評價標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）評價急性毒性反應，按照0～4度急性治療毒性反應記錄。

1.3.3 生活質量? 評價內容包括整體健康狀況;軀體、角色、認知、情緒和社會5項功能領域;疲勞、疼痛、惡心/嘔吐、失眠、呼吸困難、食欲下降、便秘、腹瀉和經濟困難等9個癥狀領域。評分計算方法是首先計算該領域的粗分，再對粗分進行結性變換得到標準化分數，評分值取0～100分。功能領域和總體健康狀況的得分與身體功能狀況和生活質量正相關，癥狀領域得分與生活質量負相關。

1.3.4 生存狀況? 放療結束后隨訪觀察1年局部區域無復發生存期（locally region recurrence-free survival，LRRFS）、總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progression-free surviva，PFS）、無遠轉生存期（distant replase-free survival，DRFS）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件進行分析。采用確切概率法、χ2檢驗比較兩組的近期療效和毒性反應發生率;同組不同時段生活質量各維度的比較采用重復測量單因素方差分析和LSD-t檢驗;比較治療前后總體健康狀況采用成組設計的獨立樣本t檢驗，采用確切概率法分析1年期生存結局分布。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的近期療效比較

治療結束后兩組鼻咽部CR率相當（表1），頸部淋巴結CCRT組稍高（表2），但差異無統計學意義（P>0.05）。觀察3個月復查鼻咽部全部消退，僅RT組有1例尚殘留淋巴結，直徑約0.4 cm，MRI及SPECT均提示無腫瘤活性，觀察至5個月后復查完全消退。

2.2 兩組的毒性反應比較

兩組的急性毒性反應均未出現4度毒性反應。與RT組相比，CCRT組在以下方面差異有統計學意義（P<0.05）：口咽黏膜反應（Ⅰ～II級），脫發反應（0級、Ⅰ～Ⅱ級），白細胞反應（0級、Ⅰ～Ⅱ級），胃腸道反應（0級、Ⅰ～Ⅱ級），其中CCRT組患者都存在不同程度的胃腸道反應，3例患者第3周期化療順鉑劑量減少20%，2例患者放棄第3周期化療，并中斷放療2～3 d。見表3。

2.3 兩組生活質量比較

RT組患者治療前后的生活質量評分在總體健康狀況、軀體功能、角色功能、疲倦、疼痛等方面比較，差異有統計學意義（P<0.05）。CCRT組治療前后的生活質量評分在總體健康狀況、軀體功能、角色功能、情緒功能、疲倦、疼痛、惡心嘔吐、失眠、食欲不振等方面比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。兩組患者總體健康狀況在治療前和治療結束時比較，差異有統計學意義（P<0.05）。3個月后兩組患者的總體健康狀況評分趨于恢復。見表5。

2.4 兩組的生存狀況比較

2.4.1 近期隨訪結果? ?全部患者均按計劃隨訪，隨訪時間1～2年，隨訪率為100%，CCRT組1例患者1年后復查發現肺轉移，分期T2N1。見表6。

2.4.2 生存情況? 兩組1年無局部區域復發生存、總生存率、無進展生存均為100%。1年無遠轉生存RT組為100%、CCRT組為95%，差異無統計學意義（P>0.05）。見表7。

3 討論

目前鼻咽癌的治療已相當成熟，綜合多種治療方式可有效控制腫瘤。關鍵是如何個體化治療使不同T、N分期獲得更好的治療效益，這在中危鼻咽癌的治療中仍存在爭議。很多回顧性研究[9～11]發現Ⅱ期鼻咽癌依靠單純調強放療能獲得滿意的總生存率和局部控制率。對于T3N0鼻咽癌，吳崢等[12]回顧性分析251例Ⅲ期鼻咽癌治療情況，結果T3N0～1期患者單純調強放療和同期放化療各生存指標均相似，差異無統計學意義。相關的回顧性分析研究[13，14]發現T3N0M0期單純IMRT與IMRT聯合化療的生存結果相當，但Ⅲ級毒性反應明顯減少。因此，本研究將Ⅱ期和部分T3N0納入研究，有利于個體化調強放療方案的建立。

本研究結果顯示，治療結束后原發灶CR率相當（P>0.05），但CCRT組頸部淋巴結局部緩解率似乎更高（90.9% vs.76.9%），說明同步化療可提高腫瘤細胞的放射敏感性。繼續觀察3～5個月后均完全消退，與相關報道[15]一致，即大部分殘留的腫瘤可自發消退，其可能的原因是放射線的持續作用及殘留部分缺乏腫瘤活性，隨時間推移逐步被吸收而消失。

與RT組相比，CCRT組發生3級毒性反應明顯增加（P<0.05），見于口咽黏膜毒性、白細胞反應、胃腸道毒性，脫發反應2度毒性CCRT組亦明顯增加（P<0.05），與相關報道一致[16]，認為化療和IMRT聯合治療鼻咽癌時會增加急性毒性反應的嚴重性。其原因是放化療的毒性有疊加作用，其次同期化療增加正常細胞的放射敏感性，從而提高相應受照射的正常組織損傷程度，最后是化療引起的全身毒副作用。另外發現CCRT組患者有中斷放療現象，說明同期化療的患者依從性較差，主要與毒副反應加重有關。

如今腫瘤患者對治療過程及治療后的生活質量的要求越來越高。本研究的生活質量評價顯示，治療前總體健康狀況評分較高（80分左右），功能領域評分俱佳，其原因與兩組患者分期較早、病灶小、臨床癥狀少有關;CCRT組患者治療結束后出現明顯惡化的評分項目較RT組多且嚴重。另外CCRT組總體健康狀況明顯低于RT組，差異有統計學意義（P<0.05），與相關研究[17]一致，原因在于CCRT組患者的順鉑化療毒性反應較大，加上放療毒性的疊加作用;本研究還發現CCRT組的情緒功能評分治療前后比較，差異有統計學意義（P<0.05），可能是部分患者對化療有畏懼心理引起;治療結束后，隨著對癥治療的干預，毒性反應得到緩解，患者的生活質量逐漸恢復，但由于放療并發癥的持續存在，其生活質量評分仍未能恢復到治療前的水平。生活質量的變化提示臨床上應重視精準治療、減少放療范圍、減少不必要的治療。

本研究主要終點指標是3、5年局部區域無復發生存率，終點指標有待繼續隨訪。近期生存方面，同步組有1例T2N1患者治療后1年發生肺轉移。相關研究表明，IMRT時代，仍有約10%的鼻咽癌患者出現局部或區域淋巴結復發[18]。在本研究中未發現兩組患者局部區域出現復發的現象，T3N0是具有高風險轉移的人群，但同步組中出現1例T2N1遠處轉移，跟有關學者研究是一致的，認為經根治治療的患者也有15%～30%轉移率，是鼻咽癌治療失敗的主要原因，兩組未觀察到T3N0有局部復發或轉移病例，與有關報道結果[14]是一致的，因病例數較少，觀察時間較短，需進一步隨訪與研究[19]。

綜上所述，中危鼻咽癌在近期療效評估中單純調強放療與同步放化療無明顯區別，但同步放化療急性毒性反應大，患者依從性低，生活質量較差，有必要期待更多的研究，更長的隨訪，以建立Ⅱ期及T3N0NPC精準的個體化治療方案。

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（收稿日期：2021-08-12）