以患者為中心的精準藥物治療服務模式

張鳳 徐德鐸 陳萬生 陶霞

摘 要 在精準醫療背景下，臨床藥師需積極探索精準藥物治療服務新模式。臨床藥師應以患者為中心，綜合評估疾病治療過程中患者的病理狀況和疾病的特點、進展、預后等因素，并考慮治療藥物的代謝過程和藥效學特征，提出相應的調整治療藥物種類、劑量和干預方案的建議，為患者提供精準化、全程化的藥學服務。臨床藥師應在實踐中逐步完善與發展以患者為中心的精準藥物治療服務新模式。

關鍵詞 以患者為中心 精準藥物治療 臨床藥學服務

中圖分類號：R197.1； R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2022）09-0001-03

引用本文 張鳳， 徐德鐸， 陳萬生， 等. 以患者為中心的精準藥物治療服務模式[J]. 上海醫藥， 2022， 43（9）： 1-3.

Patient-centered precision drug therapy service mode

ZHANG Feng， XU Deduo， CHEN Wansheng， TAO Xia

[Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Naval Medical University（Shanghai Changzheng Hospital）， Shanghai 200003， China]

ABSTRACT Clinical pharmacists need to actively explore a new mode of precision drug therapy service under the background of precision medicine. Pharmacists should provide patients with precise and complete pharmaceutical services by taking the patient as the center， comprehensively evaluating the pathological status， the characteristics， progress and prognosis of disease and other factors of patients in the process of disease treatment， considering drug pharmacokinetic process and pharmacodynamic characteristics and proposing the recommendations of corresponding adjustments to the types， dosage and intervention plan of therapeutic drugs. Clinical pharmacists should gradually improve and develop a new mode of patient-centered precision drug treatment service.

KEY WORDS patient-centered； precision drug therapy； clinical pharmaceutical care

醫療服務能力和醫療質量水平的提高是維護全民健康、實現健康中國戰略目標的重要任務，也是醫療工作者畢生不懈的追求。醫療技術的進步，循證醫學、診療規范化、多學科協作等多種工作模式的開展，促進了對腫瘤、高血壓、糖尿病等患者的精準藥物治療[1-2]。作為精準藥物治療的參與者，藥學工作人員應該以患者為中心，綜合評估疾病治療過程中患者的病理狀況和疾病的特點、進展、預后等因素，并考慮治療藥物的代謝過程和藥效學特征，提出相應的調整治療藥物種類、劑量和干預方案的建議，為患者提供精準化、全程化的藥學服務。

1 以患者為中心選擇臨床用藥

以患者為中心選擇臨床用藥，其基礎是精準診斷，尤其是對藥物治療效果存在個體差異的疾病，很大程度上依賴基因檢測結果。以腫瘤為例，腫瘤治療面臨腫瘤發病機制復雜、腫瘤細胞異質性和耐藥性等問題。隨著分子靶向治療的迅猛發展，肺癌的病理學分型、分子分型診斷已成為指導對患者進行精準藥物治療的重要依據。美國國家綜合癌癥網絡和我國的最新非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）治療指南[3-4]都明確要求，對于NSCLC患者，須進行表皮生長因子受體、KRAS、間變性淋巴瘤激酶和程序性細胞死亡受體配體1等相關基因檢測，并根據檢測結果選擇治療藥物。此外，針對腫瘤在治療過程中往往會出現耐藥現象，導致患者后續治療效果不佳這一問題，美國國家綜合癌癥網絡的NSCLC治療指南[3]還建議，應基于血液樣本對相關基因進行動態監測，以預測腫瘤轉移或復發風險、研究腫瘤耐藥機制等，此有助于在患者腫瘤出現影像學進展前就發現相關基因的耐藥性突變，從而提高腫瘤治療效果。

隨著分子生物學技術的普及，單細胞分析、基因定量分析、藥物-基因譜-疾病譜的分子匹配等都可幫助識別腫瘤細胞的異質性，為腫瘤治療及其效果評估提供新的技術手段[5]。例如，單細胞測序能識別不同的細胞亞群、解析腫瘤微環境和表征細胞基因組突變，為腫瘤診斷和治療開辟了新的路徑[6]。相信在近年興起的人工智能和大數據分析技術的推動下，對患者個體差異的解讀和分析必會進一步提高臨床診斷的精準性[7]，進而促進精準藥物治療的發展，實現用藥方案個體化。

2 以患者為中心評估藥物治療效果

精準藥物治療是指在合適的時間給予患者合適的藥物、合適的劑量進行治療。當患者開始接受藥物治療后，藥師臨床藥學監護的主要關注點是藥物的有效性、安全性和合理性，這意味著藥師需要通過“高、精、尖、準”技術對藥物不良反應和患者尚無臨床表現的病理改變作出早期預警，并提出有針對性的干預措施，從而減輕不良反應和逆轉病理改變。

臨床生物標志物是保障精準藥物治療的有效手段。通過構建各種功能組學與臨床特征相結合的技術平臺，可以促進生物標志物從發現到臨床應用的轉化進程。以藥物性肝損傷為例，傳統毒理學通常以生化指標作為診斷肝毒性的標準，但這些指標的靈敏度低，而作為診斷金標準的組織病理學檢查卻屬于侵入性檢查。然而，利用蛋白組學、代謝組學等方法，目前已能在肝組織尚未發生明顯損傷之前就檢出藥物肝毒性生物標志物，并通過內源性代謝物的改變揭示肝毒性發生的機制[8-9]。結合基因組學、轉錄組學等組學分析技術，可以定性和定量地了解藥物性肝損傷的遺傳易感性，以及藥物治療對基因表達、蛋白質和代謝物豐度的影響，通過多組學復合分析表征出患者肝毒性相關的組學特征，從而減少不良反應的發生[10]。類似的，基于腸道菌群進行腫瘤免疫治療的潛在機制、耐藥機制的研究能夠揭示腸道微生物與免疫檢查點抑制劑之間的相互作用，還可發現克服腫瘤耐藥性或增強藥物免疫作用的有效策略[11]。我們通過對透析前慢性腎臟病5期、血液透析和腹膜透析患者的代謝組學分析發現，同型半胱氨酸和嘌呤代謝紊亂是這些腎臟病患者共有的代謝特征，并對特征性差異代謝物的生物學意義進行了探索，為晚期慢性腎臟病患者的臨床管理提供幫助[12]。

盡管治療藥物監測（therapeutic drug monitoring， TDM）是指導免疫抑制劑、抗生素、抗癲癇藥物、抗抑郁藥物等藥物治療劑量調整的重要工具，但其還未被廣泛用于抗腫瘤藥物治療中。傳統的化療藥物治療都基于患者體表面積調整劑量，目前多數口服抗腫瘤藥物也都采用此種劑量計算方法。然而，隨著越來越多的研究顯示，抗腫瘤藥物如酪氨酸激酶抑制劑的治療效果與其血藥濃度相關，TDM也開始在抗腫瘤治療中受到重視。國際治療藥物監測和臨床毒理學協會與美國藥師協會通過匯總大量臨床數據，編寫了《腫瘤學中激酶抑制劑治療藥物監測實踐指南》[13]，一定程度上推動了抗腫瘤藥物TDM的臨床應用[14-15]。通過開展抗腫瘤藥物TDM，明確TDM的必要性、方法、時機、目標濃度，促進藥師在靶值擬定、檢測技術、臨床應用中的主導性，發揮藥師協助醫生進行藥物劑量調整甚至不良反應管理的作用[16]。

3 以患者為中心豐富了藥師臨床實踐的內涵

當前，臨床藥學服務工作已在全國范圍內廣泛開展，藥學服務模式也已開始逐步實現從“以藥品為中心”到“以患者為中心”、從“以保障藥品供應為中心”到“在保障藥品供應的基礎上，以重點加強藥學專業技術服務、參與臨床用藥為中心”的轉變[17]，為患者提供優質、安全、人性化的藥學專業技術服務。2021年10月13日，國家衛生健康委又印發了《關于印發醫療機構藥學門診服務規范等5項規范的通知》[18]，就各醫療機構如何為人民群眾提供藥學服務制定了藥學門診服務、藥物重整服務、用藥教育服務、藥學監護服務和居家藥學服務5項規范，明確了適用醫療機構的范圍，規定了提供相應藥學服務應當符合的基本要求，以及服務對象、工作內容、質量管理和評價改進方法等。這些規范提出了對藥學工作人員專業和非專業能力的要求，并指出藥師作為藥物治療過程的重要參與者，需加強與醫生、護理人員的交流協作，與患者及家屬進行有效溝通，始終以患者為中心指導患者用藥，參與患者用藥監護，評估患者的藥物治療效果，以達到精準藥物治療的目的。

為促進精準藥物治療，應鼓勵藥師參加多學科協作診療團隊，依托多學科專家組為醫生提供高質量的循證醫學決策和最佳治療方案的建議，主動學習疾病治療全環節所需學科理論、知識和技術，融入以患者為中心的治療決策團隊，參與個體化治療方案制定，促進患者治療獲益最大化[19]。我們采用基于治療管理路徑[20]的“三步走”藥學服務方案，綜合應用藥物基因組學、TDM、密切的藥學監護等方法，對兒童腎移植患者進行術前、術后和康復期的全程化、精準化藥學服務，并通過建立藥學網絡隨訪系統提供用藥咨詢和人文關懷，提高患者的用藥依從性和治療效果，提供了一個精準藥物治療的范例[21]。

4 結語

以患者為中心的精準藥物治療服務模式是一種融合了藥學及相關學科理論的臨床實踐，需要在實踐中得到逐步完善和發展。在精準醫療的背景下，藥學工作人員須參加相關內外部培訓，培養與臨床各學科間相互滲透融合的能力，并兼顧中西藥專業理論和知識的學習與實踐，進一步提高自己的專業技能，注重精準藥物治療相關新知識、新技術的實際運用，且不斷評估所用技術對患者治療效果的影響，持續改進藥物治療水平。

參考文獻

[1] 張鳳， 陶霞， 位華， 等. 精準化藥物治療實現路徑思考與探索[J]. 中國醫院藥學雜志， 2018， 38（9）： 907-911.

[2] 張鳳， 徐德鐸， 焦曉棟， 等. 臨床藥物個體化治療技術體系研究進展[J]. 藥學進展， 2021， 45（2）： 91-99.

[3] Ettinger DS， Wood DE， Aisner DL， et al. NCCN Guidelines insights： non-small cell lung cancer， version 2. 2021 [J]. J Natl Compr Canc Netw， 2021， 19（3）： 254-266.

[4] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南（2020）[M]. 北京： 人民衛生出版社， 2020.

[5] 張勇， 趙一秀， 楊寶峰. 整合藥學發展的戰略思考[J]. 中國工程科學， 2021， 23（1）： 185-192.

[6] Wang W， Yuan R， Liu S， et al. Single-cell sequencing and its applications in bladder cancer [J]. Expert Rev Mol Med， 2022， 24： e6.

[7] Colombo F， Calesella F， Mazza MG， et al. Machine learning approaches for prediction of bipolar disorder based on biological， clinical and neuropsychological markers： a systematic review and meta-analysis [J]. Neurosci Biobehav Rev， 2022， 135： 104552.

[8] 向亞蘭， 方平飛. 基于藥物代謝組學的肝毒性生物標志物研究進展[J]. 中國新藥與臨床雜志， 2020， 39（11）： 641-646.

[9] 邵珍， 鄧中平. 藥物性肝損傷新型生物標志物的研究進展[J]. 藥學服務與研究， 2017， 17（5）： 321-325.

[10] Kralj T， Brouwer KLR， Creek DJ. Analytical and omics-based advances in the study of drug-induced liver injury [J]. Toxicol Sci， 2021， 183（1）： 1-13.

[11] Huang J， Jiang Z， Wang Y， et al. Modulation of gut microbiota to overcome resistance to immune checkpoint blockade in cancer immunotherapy [J]. Curr Opin Pharmacol， 2020， 54： 1-10.

[12] Zhu S， Zhang F， Shen AW， et al. Metabolomics evaluation of patients with stage 5 chronic kidney disease before dialysis， maintenance hemodialysis， and peritoneal dialysis [J]. Front Physiol， 2021， 11： 630646.

[13] Verheijen RB， Yu H， Schellens JHM， et al. Practical recommendations for therapeutic drug monitoring of kinase inhibitors in oncology [J]. Clin Pharmacol Ther， 2017， 102（5）： 765-776.

[14] 中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會， 中國藥學會醫院藥學專業委員會， 中國藥學會循證藥學專業委員會，等. 治療藥物監測結果解讀專家共識[J]. 中國醫院藥學雜志， 2020， 40（23）： 2389-2395.

[15] 中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會， 中國藥學會醫藥生物分析專業委員會， 中國科學院大連化學物理研究所. 色譜技術用于治療藥物監測質量保證的專家共識（2021版）[J]. 中國藥學雜志， 2021， 56（17）： 1443-1448.

[16] Song Z， Hu Y， Liu S， et al. Medication therapy of highdose methotrexate： an evidence-based practice guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring， Chinese Pharmacological Society [J]. Br J Clin Pharmacol， 2022， 88（5）： 2456-2472.

[17] 國家衛生計生委辦公廳， 國家中醫藥管理局辦公室. 關于加強藥事管理轉變藥學服務模式的通知[EB/OL]. （2017-07-12） [2022-03-23]. http：//www.nhc.gov.cn/cms-search/ xxgk/getManuscriptXxgk.htm？id=b44339ebef924f038003e1b 7dca492f2.

[18] 國家衛生健康委辦公廳. 國家衛生健康委辦公廳關于印發醫療機構藥學門診服務規范等5項規范的通知[EB/OL].（2021-10-13） [2022-03-23]. http：//www.nhc.gov.cn/yzygj/ s7659/202110/f76fc77acd87458f950c86d7bc468f22.shtml.

[19] 楊杰， 安琪， 李峰， 等. 藥物治療管理模式在抗感染多學科診療中的應用探討[J]. 中國藥事， 2019， 33（12）： 1464-1468.

[20] Veronese F， Graziola F， Cammarata E， et al. The diagnostictherapeutic care pathway in psoriasis： towards ISO 9001： 2015 certification [J]. Medicina （Kaunas）， 2020， 56（5）： 253.

[21] Wen Y， Zhao M， Fu S， et al. Pharmaceutical services based on therapeutic care pathway for kidney transplantation from donors of infants and young children： a single-center experience [J/OL]. Transl Pediatr， 2022 [2022-03-23]. https：// dx.doi.org/10.21037/tp-21-515.