從藥品檢查角度對非無菌藥品生產管理風險的思考

摘 要 本文結合非無菌藥品工藝特點和生產管理要求，總結藥品GMP檢查過程中的常見問題，識別出非無菌藥品生產管理的風險點，從污染與交叉污染、混淆與差錯、批記錄和設備管理不到位等方面對缺陷和案例進行分析與探討，并提出風險防控措施。

關鍵詞 非無菌藥品 生產管理 風險分析

中圖分類號：R951； F406.2 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2022）09-0043-04

引用本文 樓雙鳳. 從藥品檢查角度對非無菌藥品生產管理風險的思考[J]. 上海醫藥， 2022， 43（9）： 43-46.

Thinking on the risk of production management of non-sterile drugs from the perspective of pharmaceutical inspection

LOU Shuangfeng

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201210， China）

ABSTRACT Based on the process characteristics and production management requirements of non-sterile drugs， this

paper summarizes the common problems in the drug GMP inspection process， identifies the risk points of production management of non-sterile drugs， analyzes and discusses the defects and cases from the aspects of contamination and cross-contamination， confusion and error， poor batch record and equipment management， and puts forward risk prevention and management measures.

KEY WORES non-sterile drug； production management； risk analysis

藥品的生產工藝、處方和質量標準被確定后質量就取決于生產過程，生產管理在保障藥品安全、有效、質量可控方面起著至關重要的作用。本文通過總結近年來非無菌藥品生產檢查中發現的問題，分析生產現場管理的要點，探討控制措施，以期對非無菌藥品生產現場管理提供借鑒。

1 非無菌藥品生產管理的重要性

非無菌藥品占據了藥品市場的較大份額。根據已公布的國家藥品集中帶量采購前5批中選品種目錄，片劑、硬膠囊劑占74.1%，注射劑占19.4%，其他劑型藥品占6.5%[1]。藥品集中帶量采購是協同推進醫藥服務供給側改革的重要舉措?！秶鴦赵恨k公廳關于推動藥品集中帶量采購工作常態化制度化開展的意見》（國辦發〔2021〕2號）明確要嚴格藥品質量入圍標準，強化中選企業保證產品質量的主體責任，將中選藥品列入重點監管品種，加強生產、流通、使用的全鏈條質量監管。上海市藥監局從2019年以來連續3年對集中帶量采購藥品開展了專項檢查，以切實保障人民群眾用藥安全有效。結合3年來對本市集中帶量采購藥品專項檢查情況及對非無菌藥品生產企業的檢查情況，非無菌藥品生產企業生產管理仍然存在一些共性問題需要探討。

2 非無菌藥品生產管理的問題

2.1 污染與交叉污染的缺陷分析和探討

污染是指在生產、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸等操作過程中，原輔料、中間產品、待包裝產品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質或異物的不利影響；交叉污染是指不同原料、輔料及產品之間發生的相互污染[2]。從法律定性方面，依據《藥品管理法》第九十八條，被污染的藥品定性為劣藥；從藥理活性方面，藥品中引入的污染物質會產生預期以外的藥理作用，嚴重的會引起藥害事件，藥品生產務必高度重視污染與交叉污染風險。非無菌藥品以口服固體的片劑、硬膠囊劑、顆粒劑等為常見，此類藥品在生產過程中物料一般會經歷粉碎、過篩、制粒、干燥、混合等工序，屬于物理加工過程，會產生大量粉塵，粉塵通過空氣擴散產生污染和交叉污染風險較大[3]。污染和交叉污染的風險主要集中在以下4個方面。

2.1.1 共線評估不到位

共線評估的問題有：產品共區域生產，生產設備專用，未對共區域生產的產品進行共線評估；潔凈區內有多條生產線，未對所有生產線共區域生產進行綜合評估；對商業化生產線上引進的試生產品種未進行共線評估；共線評估未結合藥品的預定用途；有相互作用的藥物在生產過程中共用部分設備，未明確防止污染和交叉污染的措施等。

分析與探討：2010版GMP第四十六條強調了廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用。對共線產品的評估應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性。企業對共線生產評估的共線定義不清晰，認為只有共用設備才是共線生產，需要進行風險評估，忽略了對共用潔凈區域及公用系統的風險評估。對研發試生產品種共線生產不重視，認為研發品種只是暫時性生產，不一定商業化，只要清洗徹底也沒什么風險，存在僥幸心理，無論是商業化生產還是研發生產，產品引入生產線之前一定要先進行共線生產風險評估，評估可行性，明確共線生產采取的風險控制措施。

2.1.2 特殊性質物料管理不到位

特殊性質物料管理的問題有：激素類產品潔凈區人流、物流通道對外界為正壓，未考慮防止產品污染外界的措施；激素車間與非激素車間的空調凈化機組在同一機房內，未明確措施防止濾袋更換清洗過程中的污染與交叉污染；未制定激素類產品合成區反應試劑、溶劑等物料退庫的管理規定；未規定進入頭孢類藥品生產區的輔料退庫要求等。

分析與探討：2010版GMP第四十六條對特殊性質藥品進行了分類明確。如，青霉素類等高致敏性藥品，要求采用專用和獨立的廠房設施；b-內酰胺結構類藥品（像頭孢類藥品）、性激素類避孕藥品必須使用專用設施和設備；某些激素、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施設備，特殊情況下，采取特別防護措施并經過必要的驗證，可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備。特殊性質藥品潔凈區設計既要滿足對一般區壓差為正的要求，又要考慮到特殊性質物料對外界的泄露問題。一般會在潔凈區人流、物流通道采取正壓保護或者設置負壓阱，在空調系統排風處安裝過濾器等措施防止對外界的污染。特殊性質物料存放采用專門區域或者從特殊性質物料生產區域退回后不再用于其他產品生產等措施。

2.1.3 壓差監測、連鎖設置管理不規范

壓差監測存在的問題有：潔凈區物料緩沖間對一般區未安裝壓差監測儀；部分房間對潔凈走廊壓差顯示為零；內包間潔凈空氣失壓，未及時封閉內、外包間之間的傳送口；潔凈區人、物流通道未設置氣鎖或氣鎖失效。

分析與探討：壓差是用于維持潔凈區的潔凈度免受相鄰區域污染，對室外無級別區以及相鄰級別較低粉塵較大區域要保持一定的正壓。氣鎖是設置于不同潔凈度級別的房間之間通過若干扇門的連鎖開閉，在人員或物料出入時控制氣流，防止污染空氣進入潔凈區。要確保連鎖裝置功能正常，氣鎖間的門不能同時打開，防止外界污染的空氣通過人、物流通道進入潔凈區[4]。

2.1.4 設備設施清潔不到位

關于清潔存在的問題有：部分設備有粉末積垢，送風口導流板有堵塞，排風口過濾網有白色絮狀物；已清潔干燥用烘盤放置于器具清洗間，未按要求放置于器具存放間；產品A與B共用壓片機，A產品中檢測到B產品的原料藥成分；在未完成清潔驗證的情況下放行產品；清潔驗證因化學殘留限度不符合要求清潔驗證失敗，對設備進行再次清潔，但未對清潔效果進行確認。

分析與探討：清潔不到位的原因有：生產安排不合理，車間生產任務重，來不及按要求清潔設備及潔凈區的墻面、地面、頂棚、風口等；對清潔工作不重視，清潔沒有采用經驗證過的清潔規程，是清洗操作規程制定不詳細；清潔驗證不充分、殘留物限度制定不合理等。一線員工的崗位工作質量與藥品質量密切相關，員工應認真履行好工作職責，管理層應充分重視員工反映的問題，共同做好藥品生產工作。

2.2 混淆與差錯案例分析和探討

非無菌藥品的口服固體，屬于典型的間歇生產工藝，每個生產工序均包含固體物料的進出料和上下游工序間物料的頻繁轉運，容易產生物料的混淆和差錯。本文對檢查發現的一個混淆案例進行了分析。

案例：某企業A片劑為黃色包衣片，在對某批次產品留樣進行檢測時，剝開不透明的雙鋁包裝，發現藥片為白色包衣的B片劑。

案例分析：該案例發生的原因是B片劑在進行內包規格變更的試機時用了A片劑的印制包材，發生了混淆。主要在兩個方面存在問題，一是對試機包裝產品沒有按異常產品管理，試機產品存放區域、狀態標識以及品名、批號的編制未區別于商業化產品；二是對領料環節沒有嚴格復核、對關鍵工序未及時進行物料平衡核算。

引起藥品生產混淆和差錯的常見原因有：人員操作不遵守操作程序，生產區域狹小、生產中物料流向不合理、生產線交叉；生產中使用的設備、容器、物料無狀態標志；印刷性包裝材料管理不善；未及時復核、統計、監督等。企業首先從現場管理設計方面就應有防錯意識，如不同的批號設計、不同顏色的標識、自動檢測識別設備等，降低混淆和差錯的風險。其次，應建立細致完善的生產指導性文件，配置與生產規模相適應的生產區域，能夠使日常要求可執行；另外監督檢查措施應合理有效，防止混淆和差錯。

2.3 批生產記錄的缺陷分析和探討

批生產記錄是藥品生產質量管理的重要文件，可追溯該批產品的生產歷史以及與質量有關的情況，體現生產管理的過程和要點，批生產記錄也是生產管理數據可靠性的重要載體。從業者應遵守職業道德，杜絕編造記錄?！端幤饭芾矸ā返谝话俣臈l對包括編造批生產記錄在內的多項違法行為明確了處罰規定，對企業的罰款程度同假藥，對關鍵人員和直接責任人員明確了經濟罰、行為罰、人身自由約束3個方面的處罰，非常嚴厲。

批生產記錄常見問題有：①設計問題。如，未涵蓋關鍵操作和工藝控制點；②可追溯性問題。如，批記錄內容不完整，缺少原輔料批號、物料的加入量、設備編號等信息；③記錄不規范。如，操作人員使用空白草稿紙記錄調試數據，批記錄中僅記錄最終調試合格后的數據，記錄干燥的設定溫度而非實際干燥溫度；④未記錄異常。如，未體現顆粒結塊嚴重的異常情況；⑤記錄數據超范圍。如，地秤稱量重量已超過使用范圍，某工序冷凍時間超過工藝規程要求。

分析與探討：批生產記錄首先應當體現數據完整性關于數據可追溯、清晰、同步、原始、準確的原則，以追溯產品的生產歷史和過程。另外，批生產記錄的設計應盡可能減少操作人員的文字記錄，應在記錄內容清晰完整的基礎上盡量設計的使員工易填寫，使他人易查看。批生產記錄的設計也要考慮可能發生的偏差情況，以方便對生產過程中的異常情況如實記錄，用于偏差調查。

2.4 設備管理的缺陷分析和探討

設備是藥品生產的重要資源，設備的性能及維護狀態影響生產工藝控制和產品質量。設備應能滿足生產工藝技術的需要、不對藥品和生產環境產生不利影響、便于操作、清潔等。企業應建立設備維修、保養、校準、確認等管理制度和配備專職管理人員等，確保設備始終如一地符合GMP要求。

設備管理的問題有：①部分設備和儀表校驗不規范。如，儀表未進行校驗或校準量程范圍沒有涵蓋實際生產的使用范圍；校準的設備轉速未達到關鍵工藝參數規定的轉速要求。②設備維護不到位。如，設備外表面漆層不完整，可見內部金屬層；罐底座有銹蝕情況。③設備標識不規范。設備狀態標識不完整或與實際狀態不一致、標識不清等。④設備使用記錄內容不完整。未記錄設備使用涉及的產品名稱、批號、使用人員等信息。

分析與探討：設備校準應結合工藝參數及實際適用范圍，對校準結果進行確認審核，保證校準工作的有效性。應制定合理的維護保養計劃并嚴格執行，確保設備始終處于驗證狀態；正確使用設備狀態標識、清潔標識，做到及時有效提示操作人員設備情況，降低混淆差錯以及污染的風險。

3 結語

生產管理是藥品生產企業創造價值的關鍵，生產過程控制是保障藥品質量的核心環節。企業應履行好藥品質量第一責任人的義務，以問題為導向，以風險管控為抓手，不斷完善藥品生產質量管理體系；積極探索應用制藥業的新技術，融入藥品智能制造元素[5]，在藥品生產采用程序化控制的生產管理系統和自動化程度較高的生產設備提升藥品生產控制能力，保障產品質量，促進企業可持續發展。

參考文獻

[1] 聯合采購辦公室. 關于公布聯盟地區藥品集中采購中選結果的通知[EB/OL]. （2019-09-30）[2021-09-01]. http：//www. smpaa.cn/gjsdcg/2019/09/30/9040.shtml.

[2] 中華人民共和國衛生部. 藥品生產質量管理規范（2010年修訂）（衛生部令第79號）[EB/OL]. （2011-01-07）[2021-09-01]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/ bmgzh/20110117120001434.html.

[3] 劉偉強， 張華， 唐燕輝. 藥品生產質量管理工程[M]. 上海：華東理工大學出版社， 2020： 158-167.

[4] 國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心組. 藥品 GMP指南廠房設施與設備[M]. 北京： 中國醫藥科技出版社， 2011： 245-246.

[5] 岳建強. 智能制造在集團化制藥企業中的應用研究[J]. 自動化博覽， 2019（11）： 42-45.