沙庫必曲關鍵中間體的合成工藝改進

摘 要 本研究建立了一條沙庫必曲關鍵中間體（R）-叔丁基（1-（[1，1’-聯苯]-4-基）-3-羥基丙烷-2-基）氨基甲酸酯（1）的新合成路線。以D-苯丙氨酸作為原料，經過碘代、還原、Boc保護、Suzuki反應制得1。該路線的手性中心是由廉價易得的起始原料引入，避免了現有技術后期拆分的物料損失，有效降低了成本，提高了產品質量；反應步驟明顯縮短，反應條件溫和，避免使用劇毒品以及危險系數高的試劑，綠色環保，適合工業化生產?？偸章?1.98%，產品純度99.86%，手性純度99.98%。

關鍵詞 沙庫必曲 產業化 合成

中圖分類號：O623.42 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）09-0073-04

引用本文 于立國. 沙庫必曲關鍵中間體的合成工藝改進[J]. 上海醫藥， 2022， 43（9）： 73-76.

Improvement of synthetic process for key sacubitril intermediate

YU Liguo

（Changzhou Pharmaceutical Factory， Shanghai Pharmaceutical Group， Changzhou 213018， China）

ABSTRACT A novel route for the synthesis of key intermediate （R）-tert-butyl（1-（[1，1’-biphenyl]-4-yl）-3-hydroxypropan-2-yl）carbamate （1） was established. 1 was prepared by iodination， reduction， Boc protection and Suzuki reaction using D-phenylalanine as raw material. The chiral center of this route was introduced from inexpensive and readily available starting raw materials， which can avoid material loss in the later resolution of prior art， effectively reduce costs and improve product quality. Reaction steps were obviously shortened， reaction conditions were mild， the use of highly toxic and high-risk reagents were avoided， and it was environmentally friendly and suitable for industrial production. Total yield reached 51.98% with product purity 99.86% and chiral purity 99.98%.

KEY WORDS sacubitril； industrialization； synthesis

沙庫必曲/纈沙坦[1]（商品名Entresto）自2015年7月起被批準治療射血分數下降的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），降低心血管死亡和心衰住院風險，是HFrEF的首選和基本治療藥物。Entresto以多種方式作用于心臟的神經內分泌系統，被認為是過去20多年來心衰治療領域的一個偉大突破，該藥也是首個在臨床研究中療效顯著超越標準治療藥物依那普利的藥物，能顯著減少心血管死亡和心衰住院，而且表現出了更高的安全性，是過去十多年來心臟病學領域最重要的進展之一[2-3]。

文獻報道的（R）-叔丁基（1-（[1，1’-聯苯]-4-基）-3-羥基丙烷-2-基）氨基甲酸酯（1）的合成路線主要有兩條（圖1、2）：

文獻報道路線1涉及格氏試劑反應，危險系數較高，Mitsunobu反應用到危險易爆的DEAD，反應收率不高，手性翻轉不徹底導致手性純度不高。

文獻報道路線2步驟較長，使用到劇毒品硫酸二甲酯[6]，存在較大的安全隱患；同時使用生物酶進行拆分，技術難度較高。鑒于1是合成沙庫必曲的關鍵中間體及其巨大的藥用前景，開發一條環境友好、成本低、適合產業化的合成路線變得尤為重要。

1 材料與方法

1.1 儀器

LC-20AD高效液相色譜儀（日本島津公司）；ZF-8型暗箱式四用紫外線分析儀（上海嘉鵬科技有限公司）；GF254薄層層析（TLC）板、P6107-C電子天平（阿拉丁公司）。

1.2 試劑

D-苯丙氨酸及其他試劑均為市售工業級商品。

1.3 方法

1.3.1 關鍵中間體1新合成路線

本研究開發了一條環境友好、成本低、適合產業化的新合成路線（圖3）。該路線以D-苯丙氨酸作為起始原料，經過碘代反應制得4-碘-D-苯丙氨酸（11）[7]，再經過還原反應制得（R）-2-氨基-3-（4-碘苯基）丙-1-醇（12）[8]，然后上Boc保護基制得（R）-叔丁基（1-羥基-3-（4-碘苯基l）丙烷-2-基）氨基甲酸酯（13）[9]，最后經過Suzuki偶聯反應制得1。

1.3.2 HPLC檢測

1）有關物質 采用峰面積歸一化法：Waters XBridge Shield RP18柱（4.6 mm×150 mm，3.5 μm）；流動相A為0.1%磷酸溶液，B為乙腈，梯度洗脫（0～10 min：A 65%；10～20 min：A 55%；20～25 min：A 50%；25～30 min：A 15%；30～45 min：A 65%；）；柱溫25 ℃；流速1.2 mL/min；檢測波長210 nm；進樣量10 μL；保留時間17.0 min。

2）手性 采用峰面積歸一化法：Daicel CHIRALPAK AY-H柱（4.6 mm×250 mm， 5μm）；以正己烷-乙醇（95︰5）為流動相；柱溫20 ℃；流速0.6 mL/min；檢測波長240 nm；進樣量10 μL；保留時間34.2 min。

2 結果

2.1 化合物11制備

將D-苯丙氨酸（85.2 g，515.8 mmol）溶于醋酸470 mL和98%濃硫酸62 mL中，攪拌下加入碘（52.4 g，206.5 mmol）和碘酸鈉（20.4 g，103.1 mmol），伴有放熱現象；加畢，加熱至70 ℃，保溫20 h，使溶液呈酒紅色；加入碘酸鈉（4 g，20.2 mmol），于70 ℃下繼續攪拌至反應液變為橘黃色；60 ℃減壓蒸出醋酸，加入水800 mL，用乙醚500 mL和二氯甲烷500 mL各提取雜質；水相用活性炭11 g脫色，過濾，濾液用氫氧化鈉調節pH至5，大量白色固體析出，抽濾；用水1 700 mL和乙醇650 mL先后漂洗濾餅，50 ℃鼓風干燥濾餅，得到白色固體11（118 g，405.4 mmol），收率78.6%。1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 7.62（d，J=8.5 Hz，2H），7.06（d，J=8.0 Hz，2H）），3.33（t，J=5.5 Hz，1H），3.01（d，J=4.5 Hz，1H），2.48（d，J=8.0 Hz，1H）。

2.2 化合物12制備

將硼氫化鈉（9.75 g，257.7 mmol）加入1 L三口瓶中，加入四氫呋喃300 mL中，冰鹽浴降溫至0 ℃，加入11（30 g，103.1 mmol），攪拌打散；0 ℃下，將配置好的硫酸乙醚溶液（乙醚10 mL，冰鹽浴下滴加98%濃硫酸7.2 mL）緩慢滴加到上述1 L三口瓶中，滴畢，室溫攪拌24 h；向反應液中加入甲醇10 mL，控制溫度不超過10 ℃，然后加入5 mol/L NaOH水溶液300 mL，再將有機溶劑蒸除，殘留物回流3 h，冷卻至室溫，用二氯甲烷100 mL萃取三次，合并有機層，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，30 ℃減壓蒸干得到白色固體12（22.3 g，80.5 mmol），收率78.1%。1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 7.62（d，J=7.9 Hz，2H），7.04 （d，J=7.9 Hz，2H），3.25（dd，J=10.4，5.0 Hz，1H）， 3.18（dd，J=10.4，6.3 Hz，1H），2.83（p，J=5.8 Hz，1H），2.65（dd，J=13.3， 5.4 Hz，1H），2.37（dd）J=13.3，7.9 Hz，1H），1.34（s，1H）。

2.3 化合物13制備

將12（10 g，36.1 mmol）溶于四氫呋喃100 mL中，加入水50 mL和碳酸鈉（3.8 g，35.8 mmol），攪拌打散；降溫至0～5 ℃，滴加Boc酸酐（8.7 g，39.9 mmol），滴畢，自然升溫至室溫，攪拌過夜；加入水100 mL，乙酸乙酯100 mL萃取三次，合并有機層，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，45 ℃減壓蒸干溶劑，加入正己烷50 mL打漿，0～5 ℃下析晶過夜，抽濾，40 ℃鼓風干燥3 h，得到白色固體13（12.2 g，32.3 mmol），收率89.6%。1H NMR （500 MHz，DMSO-d6） δ 7.62（d，J=7.9 Hz，2H），7.02（d，J = 8.0 Hz，2H），6.71～6.37（m，1H），4.68（s，1H），3.72～3.45（m，1H），3.45～3.16（m，1H），2.86～2.68（m，1H），2.59～2.34（m，1H），1.51～0.98（m，9H）。

2.4 化合物1制備

將苯硼酸（4.2 g，34.4 mmol）、13（10 g，26.5 mmol）、[1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（0.2 g，0.27 mmol）加入四氫呋喃100 mL中，攪拌打散，再加入配置好的碳酸鈉溶液（8.4 g碳酸鈉溶于50 mL水），升溫至回流，反應4 h；45 ℃減壓蒸干有機溶劑，加入水50 mL，用乙酸乙酯100 mL萃取3次，合并有機層，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，加入活性炭0.5 g，室溫脫色1 h，抽濾，用乙酸乙酯100 mL洗濾餅，蒸干，用甲苯/正己烷重結晶得白色固體1（8.2 g，25.0 mmol），收率94.5%。1H NMR（500 MHz， DMSO-d6）δ 7.63（d，J=7.5 Hz，2H），7.57（d，J=8 Hz，2H），7.44（t，J=7.5 Hz，2H），7.36（t，J=7.5 Hz，1H，7.28（d，J=8 Hz，2H），6.61（d，J=8.5 Hz，1H），4.71（t，J=5 Hz，1H），3.63（m，1H），3.35～3.40（m，1H），3.28～3.31（m，1H），2.85～2.89（m，1H），2.58～2.63（m，1H），1.26（m，9H）。

3 討論

本工藝與現有文獻方法相比，有如下優點：手性中心是由廉價易得的起始原料引入，避免了現有技術后期拆分的物料損失，有效降低了成本，提高了產品質量；反應步驟明顯縮短，反應條件溫和，避免使用劇毒品以及危險系數高的試劑，綠色環保，適合工業化生產。

改進后的工藝，反應條件溫和、操作簡便、手性純度高、成本低廉，總收率51.98%，有關物質純度99.86%，手性純度99.98%，適合工業化生產。

致謝：感謝浙江大學為本研究的核磁共振檢測提供支持。

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