度普利尤單抗治療特應性皮炎的臨床效果

周昆麗 李偉興 黃悅 張啟國 吳泳 蔡良奇

成人特應性皮炎為臨床較常見的一種慢性、復發率高的皮膚疾病，臨床表現主要為多形性皮疹、皮膚瘙癢，尤其中重度患者其瘙癢劇烈，且多合并哮喘、過敏性鼻炎，嚴重影響患者日常生活和工作。特應性皮炎的發病機制是皮膚屏障功能障礙及血清免疫球蛋白（IgE）介導致使輔助型T細胞2（Th2）活化引起免疫紊亂，其中Th2活化可分泌白介素-4（IL-4），與IL-4受體結合能夠主導調節特應性皮炎的過敏性炎癥[1]。在治療方面，局部外用糖皮質類激素、鈣調神經磷酸酶抑制劑配合保濕修復即可有效控制輕度特應性皮炎[2]，但對于中重度特異性皮炎，往往需進行系統治療。免疫抑制劑雖有較好的療效，但其有潛在藥物毒性，長期應用副作用明顯。因此，需積極探索一種高效安全的適合中重度特異性皮炎治療的系統性藥物。度普利尤單抗是一種全人單克隆抗體（IgG4型），可通過與IL-4和白介素-13（IL-13）受體復合物共享IL-4Rα亞單位特異性結合而抑制IL-4/IL-13的信號傳導，是目前第一個應用于臨床的靶向IL-4/IL-13受體生物制劑，其能夠抑制IL-4/IL-13受體活性，阻止其信號傳導，進而抑制Th2介導的炎癥反應[3]。目前也有研究發現，度普利尤單抗在哮喘[4]、過敏性鼻炎[5]、特應性皮炎[6]治療中有一定的效果，但其尚處于初步臨床研究階段，隨機對照試驗較為少見。為此，本研究選擇100例中重度成人特應性皮炎患者進行比較分析，評價分析度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎的效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年8月-2021年3月廈門大學附屬第一醫院收治的100例中重度成人特應性皮炎患者作為研究對象，納入標準：（1）均符合文獻[7]《中國特應性皮炎診療指南（2020版）》中特應性皮炎的相關診斷標準，且根據疾病分級標準病情處于中重度；（2）年齡18～75歲；（3）病程≥12個月。排除標準：（1）伴有全身感染性疾病、急性感染、螨蟲感染；（2）伴有嚴重肝腎功能不全、心衰等疾病；（3）對本品活性成分或者其他任何輔料有超敏反應。采用隨機數表法將上述病例隨機分為對照組和治療組，每組50例。對照組男34例，女16例，年齡18～47歲，平均（33.74±8.65）歲，病程1.5～22年，平均（10.75±5.70）年，病情嚴重程度：中度32例，重度18例；治療組：男31例，女19例，年齡18～50歲，平均（35.60±9.48）歲，病程1～25年，平均（11.80±7.00）年，病情嚴重程度：中度33例，重度17例。兩組基本資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究以獲得醫院醫學倫理委員會審批，患者對本研究內容知情，簽訂了同意書。

1.2 方法

對照組采用常規藥物治療，包括口服依巴斯汀 片（ 西 班 牙 INDUSTRIAS FARMACEUTICAS ALMIRALL， S.A.，注冊證號 H20140855，規格：10 mg/片），10 mg/次，1次 /d。外用地奈德乳膏（重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20060725，規格：0.05%），在患處皮膚輕涂一層，完全覆蓋，2次 /d。

治療組在常規治療的基礎上加用度普利尤單抗注射液（法國 Sanofi Winthrop Industrie，注冊證號S20200017，規格：300 mg/支）治療，第1天初始劑量為600 mg度普利尤單抗（分兩次皮下注射，300 mg/次），然后每 2 周 1 次皮下注射 300 mg。

兩組均觀察治療16周。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）比較兩組的治療總有效率。療效評定標準：臨床痊愈，皮損消退，無瘙癢感，僅有少量色素減退或沉著，特應性皮炎積分指數（SCORAD）較治療前降低＞90.00%；顯效，皮損、瘙癢癥狀顯著減輕，SCORAD分值較治療前降低60.00%～90.00%；有效：皮損、瘙癢癥狀有緩解，SCORAD分值較治療前降低≥20.00%，但少于60.00%；無效，瘙癢、皮損癥狀無改善，SCORAD分值較治療前降低＜20.00%，或病情加重[8]。治療總有效率=臨床痊愈率+顯效率+有效率。（2）比較兩組患者皮損、皮膚瘙癢癥狀緩解時間。（3）比較兩組不良反應發生情況，如頭痛、皮膚灼熱感、刺痛感等。（4）隨訪4個月，比較兩組特應性皮炎復發情況。

1.4 統計學處理

選用SPSS 20.0軟件，計數資料以率（%）表示，予以χ2檢驗；計量資料以（±s）描述，同一組治療前后比較予以配對樣本t檢驗，兩組組間比較予以獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療總有效率比較

治療組治療總有效率94.00%，顯著高于對照組的 80.00%（ χ2=4.332，P=0.037），見表 1。

表1 兩組治療總有效率比較[例（%）]

2.2 兩組皮損、皮膚瘙癢癥狀緩解時間比較

治療組皮損、瘙癢癥狀緩解時間顯著早于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組皮損、皮膚瘙癢癥狀緩解時間比較[d，（±s）]

表2 兩組皮損、皮膚瘙癢癥狀緩解時間比較[d，（±s）]

組別 皮損緩解時間 皮膚瘙癢緩解時間治療組（n=50） 7.78±1.91 5.04±0.61對照組（n=50） 10.62±2.41 7.70±0.79 t值 6.537 18.921 P值 0.000 0.000

2.3 兩組治療不良反應發生率比較

用藥治療期間，治療組有1例患者注射度普利尤單抗后出現輕度頭痛，未做處理頭痛逐漸消失，另有2例出現皮膚灼熱感。對照組有1例患者出現皮膚灼熱感，1例出現皮膚刺痛感。治療組不良反應發生率6.00%（3/50），與對照組的4.00%（2/50）比較，差異無統計學意義（χ2=0.211，P=0.646）。

2.4 兩組4個月復發率比較

隨訪4個月，治療組47例治療總有效的患者中有1例復發，對照組40例治療總有效的患者中有7例復發，治療組復發率2.13%（1/47），顯著低于對照組17.50%（7/40），差異有統計學意義（ χ2=4.413，P=0.036）。

3 討論

特應性皮炎是一種由Th2型淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞相互之間作用導致以炎癥細胞浸潤為主要特征的慢性復發性皮膚疾病。相關流行性病學調查顯示，兒童特應性皮炎的患病率是15.00%～30.00%，而成年人發生率相對低一些，為2.00%～10.00%，嚴重威脅著人們生命健康[9]。特應性皮炎的病機雖無明確的說法，有大量研究發現，其本病發生發展過程中，機體免疫功能異常、皮膚屏障功能障礙、皮膚菌群紊亂等因素發揮著重要的作用，而且在病理方面，Th2型是特應性皮炎的基本病理特征[10]。皮膚屏障功能異常，再加上過敏原的刺激誘導可因Th2優勢免疫而發病。Th2細胞可分泌IL-4、IL-5、IL-13等多種細胞因子，其中，IL-4、IL-13為介導特應性皮炎發生發展的重要細胞因子，其能夠激活Th2細胞，通過JAK-STAT6信號通路調節誘導漿細胞釋放的抗體向IgE轉換，進而誘發或加重過敏性炎癥反應[11]。因此，有學者提出，抑制IL-4/IL-13介導炎癥反應是特應性皮炎的治療方向之一[12]。

根據《中國特應性皮炎診療指南（2020版）》的內容，中重度特應性皮炎的治療應采用基礎保濕、藥物外涂、系統化藥物等綜合策略[7]。然而，既往臨床常規應用的系統化治療藥物，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環孢素A等，均存有不良反應大、患者用藥依從性差等問題[13]。因此，如何有效安全治療中重度特應性皮炎仍是當前醫患共同關注的熱點。

隨著醫學技術的飛速發展，近年越來越多生物制劑、小分子靶向藥物應用于中重度特應性皮炎治療，這也為本病患者帶來了新希望。其中，賽諾菲制藥公司根據特應性皮炎的病機特點研發了IL-4/IL-13共同受體的人單克隆抗體——度普利尤單抗。現已有研究報道，度普利尤單抗可治療重度特應性皮炎[14]、哮喘[15]等過敏性疾病。度普利尤單抗治療特應性皮炎的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗發現，經度普利尤單抗治療16周后（每2周注射1次，每次注射300 mg），病處皮損好轉≥50.00%的病例占80.00%，好轉≥75.00%的比例占50.00%[16]。2017年國外已有大樣本臨床研究證實，與傳統標準治療方案相比，度普利尤單抗聯合外用糖皮質激素類藥物的治療方案能夠顯著降低特應性皮炎患者總體疾病嚴重程度，顯著改善患者的瘙癢和相關生活質量[17]。Alexis等[18]的研究還發現，無論是白人、黑人，還是亞裔的特應性皮炎患者應用度普利尤單抗均可獲得良好的療效。2020年6月度普利尤單抗首次在中國獲批上市，且在上市后1個多月后（2020年7月底）復旦大學附屬華山醫院已對60例中重度特應性皮炎予以度普利尤單抗治療，至2020年10月對52例患者至少進行了1次門診隨訪，有51.10%患者在首次注射度普利尤單抗1周后就自覺癥狀改善≥25.00%，其中14.90%自覺癥狀較治療前改善≥50.00%[19]，這能夠在一定程度上表明度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎是有效的，但這只是沒有對照的回顧性隊列研究，而且隨訪時間較短，難以客觀評價度普利尤單抗的療效。

為此，本研究開展隨機對照試驗，治療組在常規藥物的基礎上應用度普利尤單抗治療，與對照組常規治療方案進行比較，結果顯示，治療組治療總有效率顯著高于對照組，皮損、瘙癢癥狀緩解時間早于對照組，且4個月內復發率也低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），說明度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎臨床獲益良好，起效快，療效佳。度普利尤單抗屬于IL-4受體α亞基的人源化單克隆抗體，其治療機制是與細胞表面的IL4受體α亞單位（此為IL-4、IL-13共同受體的）相結合，阻止IL-4、IL-13傳導，使JAK-STAT6信號通路下調，抑制特應性皮炎發生發展[20]。也有藥理研究證實，度普利尤單抗通過抑制IL-4、IL-13信號通路能夠阻斷特應性皮炎發生發展的各個病理機制，包括可阻止Th2細胞因子致IgE類型轉導、抑制炎癥浸潤區Th2免疫優勢分化、阻止絲聚蛋白下調進而調控皮膚屏障功能[21]。因此，度普利尤單抗聯合糖皮質激素類、鈣調神經磷酸酶抑制劑可通過不同作用機制協同增強效果，阻斷特應性皮炎的多條病機，進而顯著提高整體療效，減少疾病復發。

此外，在藥物安全性方面，多個度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎的臨床試驗發現，受試者對該藥有較好的安全性和耐受性，即使其出現藥物不良事件也為輕度或中度，可降低特應性皮炎加重的風險[22]。最常見的不良反應前5位是結膜炎、注射處反應（如：硬結）、鼻炎、上呼吸道感染、頭痛。本研究中治療組有1例患者注射后度普利尤單抗后出現頭痛，但其癥狀較輕，未做處理可自行緩解，而且兩組之間的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），與Harb等[23]的研究結果相符，其研究也顯示應用度普利尤單抗治療的藥物不良反應概率與安慰劑組無差異，而且出現的不良反應均是暫時性的、輕度的，說明度普利尤單抗治療特應性皮炎是安全的。但本研究尚有不足之處，預后隨訪時間較短，需延長觀察時間進一步驗證度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎的遠期效果。

綜上所述，度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎效果顯著，能夠快速緩解癥狀，減少疾病復發，且安全性良好。