清創術聯合抗骨髓炎片對慢性骨髓炎患者的影響

歐乙利

慢性骨髓炎（chronic osteomyelitis，COM）是骨外科術后常見并發癥之一，若治療不當，則會引起骨缺損、骨不連，嚴重者甚至需要截肢，目前臨床多采取清創手術和抗生素藥物抗感染治療，但清創手術的患者有一定的概率會復發；抗生素治療效果往往不佳，且隨著大量耐藥菌株出現，會使慢性骨髓炎治療更為棘手[1]。中醫在治療骨髓炎病癥中具有獨特治療優勢，抗骨髓炎片是一種中成藥，有清熱解毒、散瘀消腫之效，本品通過多環節、多靶點治療優勢，可改善機體整體狀態，有助于促進局部炎癥反應消退，促進骨感染康復[2]。為此，本研究將對近年德陽市人民醫院收治的47例COM患者在清創術基礎上結合抗骨髓炎片治療，并與常規治療進行對比，以評估中醫特色治療的效果及對炎癥因子表達、復發率、住院時間的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：（1）符合文獻[3]相關診斷標準，且經臨床表現、影像學、實驗室檢查確診；（2）臨床表現為局部有竇道形成，伴有紅腫熱痛、流膿、滲液等癥狀，癥狀反復發作；（3）經X線、CT檢查結果異常；（4）實驗室檢測提示紅細胞沉降率、C反應蛋白（CRP）升高，并培養出相關致病菌；探針檢查可觸及粗糙死骨；（5）既往骨折內固定史、骨折后伴有嚴重軟組織損傷史、急性骨髓炎病史、骨感染失治或誤治史；（6）年齡20～70歲；（7）COM病程1～7年。排除標準：（1）合并其他嚴重軀體疾病；（2）伴有急慢性感染、敗血癥、膿毒癥、膿毒癥休克等；（3）伴有骨腫瘤、血管神經損傷、血源性骨髓炎、骨質嚴重破壞需性截肢治療、竇道長期不愈誘發皮膚癌；（4）長期服用非甾體類抗生素及近期接受糖皮質激素、免疫抑制劑等其他治療方案而影響本試驗研究結果。根據上述標準，入選2019年7月-2020年6月在本院治療的94例COM患者，按隨機數字表法分為兩組：觀察組47例，其中男27例，女20例；年齡20～68歲，平均（45.69±2.71）歲；病程2～6年，平均（3.02±0.45）年；病變部位：股骨18例，脛腓骨16例，肱骨8例，跟骨5例；病原菌種類：金黃色葡萄球菌30例，表皮葡萄球菌9例，綠膿桿菌5例，其他3例。對照組47例，其中男30例，女17例；年齡21～70歲，平均（46.77±2.89）歲；病程2～7年，平均（3.15±0.48）年；病變部位：股骨20例，脛腓骨19例，肱骨6例，跟骨2例；病原菌種類：金黃色葡萄球菌32例，表皮葡萄球菌8例，綠膿桿菌5例，其他2例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經過醫院倫理委員會審核批準開展。患者知情同意，且自愿參與。

1.2 方法

1.2.1 對照組 予以常規治療，具體治療方案如下：（1）清創術治療。經X線片或CT影像學檢查定位后，根據具體病變部位采用病灶清創術治療，先刮除炎性肉芽組織、竇道、死骨，直至暴露新顏骨質，且能見到軟組織下活動性出血為止，隨后骨髓腔開窗，用0.9%氯化鈉溶液、敏感抗菌藥物進行沖洗，對伴有死骨、死腔、骨硬化、骨不愈合者，用帶肌瓣或石膏固定填充骨腔，術后留置引流管。（2）術后抗感染治療。術后跟進細菌培養結果及藥敏結果，給予敏感抗生素藥物治療，先靜脈輸注2周，再口服4周。待癥狀消失、引流物明顯減少，且經3次細菌培養均呈陰性后拔除引流管，術后予以石膏托或支具固定患肢，傷口定期換藥。

1.2.2 觀察組 采用清創術聯合抗骨髓片治療，清創術同對照組，抗骨髓炎片治療（萊陽市江波制藥有限責任公司，國藥準字Z37021479，規格：0.4 g/片），10片/次，3次/d。4周為1個療程，連續治療3個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 臨床治療效果比較 治療后12個月評價參考文獻[4]《骨科學》相關標準評定臨床療效，治愈：主要癥狀消失，局部腫痛及骨膜反應消失，患骨竇道完全閉合，骨密度均勻，無死骨死腔殘留，患骨關節功能恢復良好，可從事體力勞動，12個月以上無復發；好轉：主要癥狀部分消失，竇道趨向閉合，病灶組織產生分泌減少，X線檢查提示患骨仍有少量死骨死腔殘留，但較治療前明顯減少，破損的骨質部分修復，患骨肢體鄰近關節的功能部分恢復；無效：未達到上述標準，病情進展趨勢。臨床總有效率=（治愈+好轉）/總例數×100%。

1.3.2 炎性因子表達比較 兩組分別于治療前、治療后3個月，采集空腹狀態下的外周靜脈血5 ml，常規離心后取上清液，并儲存于-20 ℃冰箱中待檢。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測白介素-4（IL-4）、白介素-6（IL-6）、核轉錄因子（NF-κB），采用免疫比濁法檢測CRP水平。所有試劑盒均由美國開曼化學公司提供，嚴格按照說明書進行操作。

1.3.3 康復時間比較 比較兩組住院時間、骨吸收時間、骨缺損愈合時間。

1.3.4 病情復發情況比較 隨訪3、6、12個月，比較兩組COM病情復發情況。以外觀或局部炎癥復發或有竇道排膿現象，并再次檢測到致病菌定義為病情復發。

1.4 統計學處理

數據均納入SPSS 22.0軟件中進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床治療效果比較

觀察組總有效率（85.11%）明顯高于對照組（65.96%），差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床治療效果比較[例（%）]

2.2 治療前后兩組炎癥因子及NF-κB表達比較

治療前，兩組的CRP、IL-4、IL-6、NF-κB比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后3個月，兩組CRP、IL-6、NF-κB均明顯低于治療前（P＜0.05），IL-4明顯高于治療前（P＜0.05），且觀察組CRP、IL-6、NF-κB明顯低于對照組，IL-4明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組炎癥因子及NF-κB表達比較（±s）

表2 治療前后兩組炎癥因子及NF-κB表達比較（±s）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 CRP（mg/L）IL-4（ng/L）IL-6（ng/L）NF-κB（pg/L）治療前 治療后3個月 治療前 治療后3個月 治療前 治療后3個月 治療前 治療后3個月觀察組（n=47） 45.21±3.69 27.18±2.69* 13.11±1.69 24.58±2.08* 144.39±15.29 80.96±8.71* 95.57±12.98 30.86±5.27*對照組（n=47） 45.87±3.15 36.87±2.71* 13.08±1.57 18.69±2.11* 143.87±13.08 105.21±7.52* 96.02±13.09 51.98±5.16*t值 0.933 17.398 0.089 13.629 0.177 14.448 0.167 19.631 P值 0.354 0.000 0.929 0.000 0.860 0.000 0.868 0.000

2.3 兩組康復時間比較

觀察組住院時間、骨吸收時間、骨缺損愈合時間均短于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組康復時間比較（±s）

骨吸收時間（d）組別 住院時間（d）骨缺損愈合時間（個月）觀察組（n=47） 41.93±3.22 45.87±4.32 5.69±0.75對照組（n=47） 53.87±3.58 61.29±3.18 7.85±0.98 t值 17.001 19.707 11.999 P值 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組隨訪期間病情復發情況比較

隨訪3個月，兩組復發率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；隨訪6、12個月，觀察復發率（2.50%、5.00%）均分別明顯低于同期對照組（22.58%、35.48%），差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組隨訪期間復發率比較[例（%）]

3 討論

COM是一種骨組織慢性感染性疾病，有病程長、病情反復發作、易引發骨缺損等特點，該病是一個逐漸演化的過程，并可因病情反復發作，隨著感染加重可引發骨不連、病理骨折、肢體畸形、截肢、癌變[5-6]。目前，抗生素序貫治療是治療COM最基本的治療手段，但由于COM多伴有死骨、死腔，在病灶處的抗生素藥物有效抑菌濃度不足，往往會影響治療效果，同時，長期或不規范應用抗生素，易產生耐藥菌株，使感染更加難以控制[7]。清創術可清除病灶，去除死骨，消除瘺管死腔，然而，該術式不能完全清除病灶內的細菌，有一定概率復發[8]。因此，如何有效治療COM、控制感染、減少病情復發則成為骨科領域亟須解決的問題之一。

中醫將COM歸為“附骨疽”范疇，熱毒血瘀是其主要病機之一，多因機體受外傷后，余毒未清，邪毒郁阻經絡，瘀阻化熱，熱毒竄入，毒聚成膿，熱毒凝滯并腐蝕筋骨，同時，熱毒熾盛，灼傷陰液，煎煉營血，傷津耗液，是血液濃縮，凝聚為瘀，且發病日久，損耗患者自身元氣，導致病情易反復，因此臨床治療應以清熱解毒、散瘀消腫為治法[9-10]。本研究在清創術后抗感染治療基礎上結合抗骨髓炎片治療，本品是一種中成藥，其主要成分中的金銀花可清熱解毒、消炎退腫；蒲公英是解熱涼血之要藥，可止瀉陽明之火，不識各經之火；地丁可清熱解毒，治癰疽疔腫；半枝蓮清熱解毒、活血祛瘀；白頭翁可治熱毒入傷血分之候；白花蛇舌草清熱散瘀、消癰解毒。本品皆為苦寒之品，共奏清熱解毒、消腫散瘀之效。現代藥理研究證實，本品中的有效成分可殺滅金黃色葡萄球菌等多種病原微生物，且不會隨著耐藥菌株增強而減弱，并可增強免疫力，調節內環境[11]。

IL-6是一種促炎癥細胞因子，當組織受損時，其含量表達會升高，并會激活其他炎癥因子，形成炎癥級聯反應，繼而影響骨吸收和骨組織代謝，加重骨組織破壞；IL-4是一種抗炎細胞因子，對多種病原微生物所致的感染發揮負性調節作用，同時還可增強免疫功能，抑制過度炎癥反應，促進骨組織修復；CRP是在機體受到感染或組織損傷時血漿中一些急劇上升的蛋白質，有保護機體抗感染的能力[12-13]。機體炎癥反應程度與IL-6、CRP呈正相關，與IL-4呈負相關，IL-4、IL-6、CRP作為生物標志物可用于評估COM炎癥轉歸參考指標。本研究結果顯示，治療后，觀察組CRP、IL-6水平低于對照組，且IL-4表達高于對照組，結果提示，結合抗骨髓炎片治療，有助于糾正COM炎癥細胞因子間的失衡狀態，從而有助于控制COM感染癥狀。NF-κB是一種炎性反應的轉錄因子，與炎癥、感染關系密切，NF-κB在多種炎癥相關蛋白基因表達中發揮調控作用，在病理狀態，會引起NF-κB活化，由此可啟動炎性細胞因子基因轉錄，這些炎性細胞因子又會再次激活NF-κB，加重COM炎癥反應，加重骨破壞損傷[14]。本研究結果顯示，治療后，觀察組NF-κB低于對照組。結果提示，抗骨髓炎片治療有助于抑制NF-κB表達，由此可抑制炎性因子釋放，減輕COM骨組織炎性浸潤，對促進骨組織修復有積極作用。觀察組總有效率高于對照組；觀察組住院時間、骨吸收時間、骨缺損愈合時間短于對照組；觀察組隨訪6、12個月復發率均低于對照組。結果提示，在清創術后結合抗骨髓炎片治療，結合外治和內治的優點，發揮協同增效作用，以提高治療效果，促進患者早期康復，減少病情復發。

綜上所述，在COM治療中于清創術后結合抗骨髓炎片治療，可提高臨床療效，促進患者早期康復，抑制炎性因子表達，下調NF-κB，并有助于預防病情復發。